子宫颈癌HPV疫苗的研究现状

选自：中华妇产科杂志年4月第54卷第4期

作者：王仁杰李悦含耿玉笛高纯陈刚汪辉靳镭马丁廖书杰

华中科技大学同医院妇产科，武汉

通信作者：廖书杰，Email：sjliao

子宫颈癌是威胁女性健康的常见妇科恶性肿瘤之一，持续性高危型HPV感染与子宫颈癌的发生、发展密切相关，通过免疫治疗途径相继出现了预防性和治疗性HPV疫苗。迄今，已有3种预防性HPV疫苗得到批准并广泛使用，均显示出高效性和安全性，但无法消除已经存在的HPV感染；治疗性HPV疫苗的研发也已取得了新的进展，包括活载体疫苗、多肽和蛋白质疫苗、核酸疫苗以及细胞疫苗等。这些疫苗具有巨大的治疗潜力，但仍处于基础研究和临床试验阶段，实际应用有限。本文回顾了子宫颈癌HPV疫苗的研究进展和应用情况，总结各种疫苗的优点和不足之处，分析疫苗的应用前景，旨在为中国人研发原创型子宫颈癌HPV疫苗奠定基础。

子宫颈癌是全球范围内居第4位的妇科恶性肿瘤，年我国约有10万例女性患病，约3万例患者死亡，而且子宫颈癌的发病率呈快速上升趋势，对女性的身体健康造成巨大的威胁［1］。目前的研究已明确，子宫颈癌的发生与HPV感染密切相关。流行病学研究也显示，约99.7%的子宫颈癌患者合并有HPV感染［2］，持续性高危型HPV感染是子宫颈癌发病的最主要原因，HPV16和18型是两种最常见的高危型HPV，分别占62.6%和15.7%［3］。

HPV是子宫颈癌发生、发展的主要原因，主要通过性接触传播。据估计，大多数性活跃的女性一生中至少会感染1种HPV型别，大多数子宫颈HPV感染在1年或2年内自行消退；但在某些个体中，持续性感染可能导致尖锐湿疣、子宫颈癌前病变甚至是癌变［4］。HPV的基因组编码6种早期调节蛋白（即E1、E2、E4、E5、E6和E7）和2种晚期结构蛋白（即L1和L2）。早期调节蛋白调控HPVDNA的复制、转录以及恶性转化，而晚期结构蛋白编码HPV衣壳蛋白。

目前，HPV感染相关的子宫颈癌及其他疾病的免疫治疗成为研究热点，预防性和治疗性HPV疫苗的研发已经取得了一定的成果，但预防性疫苗仍存在缺陷，治疗性疫苗尚处于临床试验阶段。本文旨在对子宫颈癌HPV疫苗的研究进展及应用情况进行综述，为疫苗的进一步研究、欠发达国家和地区的推广以及研发中国人原创型子宫颈癌HPV疫苗奠定基础。

预防性HPV疫苗由重组HPV衣壳蛋白L1组装的病毒样颗粒（virus?likeparticles，VLP）构成，针对特定的致癌HPV型别产生中和抗体，预防初治个体的HPV感染。VLP不含遗传物质，因此，无HPV感染或致癌的风险。而且与天然的衣壳蛋白相比，预防性HPV疫苗显示出更强的免疫原性，能够产生显著高于天然HPV的病毒抗体滴度，诱导强烈的保护性免疫应答。

目前，美国食品药品管理局（FDA）批准上市的HPV疫苗有3种，包括四价HPV疫苗（即Gardasil，覆盖HPV6、11、16、18型）、二价HPV疫苗（即Cervarix，覆盖HPV16、18型）以及九价HPV疫苗（即Gardasil9，覆盖HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58型）。见表1。

1.预防性HPV疫苗的效果：预防性HPV疫苗的使用已有10年，高接种率国家的HPV16、18型感染已减少，HPV相关疾病也大大减少，如尖锐湿疣、子宫颈细胞的异型增生和子宫颈癌［5］。据报道，9～15岁的女性接种3剂量的HPV疫苗后，发现四价、二价、九价HPV疫苗的抗体滴度分别能够至少持续9.9、10.0、5.0年［6］。

最近1项针对四价HPV疫苗的荟萃分析显示，与未接种疫苗的人群相比，接触HPV前接种四价HPV疫苗的人群其HPV6、11、16、18型的感染率最高可下降约90%，尖锐湿疣、子宫颈细胞的异型增生和子宫颈癌的发生率也在持续下降［7］。1项二价HPV疫苗的随机对照试验结果显示，疫苗能够保护接种者免受HPV16、18型感染，且子宫颈上皮内瘤变（CIN）的发生率下降［8］。另外1项针对16～26岁年轻女性的随机双盲试验中，与接种四价HPV疫苗组相比，接种九价HPV疫苗组与HPV31、33、45、52、58型感染相关的高级别子宫颈、外阴及阴道病变的发生率显著降低，疫苗的疗效持续6年之久，而且能够预防90%的子宫颈癌的发生［9］。

2.预防性HPV疫苗的安全性和局限性：迄今为止，全球已经接种超过2亿剂HPV疫苗［7］，越来越多的证据证实了疫苗的安全性［10］，但随之也出现了一系列的安全问题［11］，如局部疼痛、肿胀和红斑以及发热、头痛、恶心、肌肉关节痛等。临床试验发现，与接种四价HPV疫苗相比，九价HPV疫苗的局部副反应更常见［9］。有研究显示，疫苗组（接种四价HPV疫苗）和安慰剂组分别仅有21例（0.1%）和19例（0.1%）死亡，并且均未发生疫苗相关的死亡案例，而且超过90%的不良事件被归为非严重事件［11］。接种HPV疫苗后严重不良事件非常罕见，原因尚不清楚。但严重不良事件可能导致参与接种疫苗的人数减少，因此，仍需要进行长期的调查和研究，确定接种疫苗的高风险人群。

目前，已上市的3种HPV疫苗均用于预防HPV感染，而对已经存在的HPV感染的作用较小。原因在于早期病变时循环系统和淋巴系统中不存在HPV抗原，难以产生强大的体液免疫；此外病毒蛋白不能在细胞表面明显暴露，免疫球蛋白难以有效根除已有的HPV感染［12］。几项对已感染HPV的女性使用HPV疫苗的研究得出了矛盾的结果，Hildesheim等［13］发现，二价HPV疫苗的接种对HPV感染后的女性没有治疗作用；而Kang等［14］发现，接种四价HPV疫苗后可以阻止CINⅡ～Ⅲ的复发。此外，HPV疫苗使用的体外基因表达载体，制造过程复杂，价格相对较高，使疫苗难以在低收入人群中普及。因此，需进一步研究研发价廉且广泛靶向的HPV疫苗，并降低HPV相关疾病的发生、发展。

3.预防性HPV疫苗的发展前景：目前，有实验室研究了基于L2蛋白的HPVL2疫苗，该疫苗具有很大的潜力，能够提供较低的接种价格并且广谱预防HPV的感染［15］。但与基于其他表达系统的HPVL1VLP疫苗相比，HPVL2疫苗的免疫原性较差，产生的抗体滴度较低。目前，采用了多种策略促进HPVL2疫苗的免疫应答，包括优化L2抗原表位、与融合配偶体结合的方法等［16?17］。此外，HPVL1VLP疫苗正在研究中，取得了一定的成功，该疫苗可以通过大肠埃希菌等进行生产，目前正处于临床前或临床试验的阶段（临床试验注册号：NCT、NCT等，