高泌乳素血症妊娠相关治疗策略

高泌乳素血症(hyperprolactinemia，HPRL)在25～34岁妇女中发病率为每年23.9/10万，是育龄期女性生殖功能障碍的重要原因之一。接受不孕症检查的女性患者中HPRL的发病率达15%～20%，泌乳素(又称催乳激素，prolactin，PRL)、抑制促性腺激素释放激素(gonadotropin—releasinghormone，GnRH)的过度分泌，影响卵泡发育，降低卵泡对促性腺激素(gonadotropin，Gn)的敏感性，同时黄体生成激素(1uteinizinghormone，LH)脉冲频率降低，2/3患者有黄体功能不全表现。妊娠期女性在雌激素的刺激下，泌乳素瘤肿瘤细胞增生加快、肿瘤体积增大，患者可能出现血PRL水平异常升高甚至出现视神经受压导致视野缺损。育龄期HPRL女性患者的不孕诊治与妊娠管理为临床提出了新的挑战。

1HPRL的妊娠前治疗

有妊娠意愿的患者孕前治疗目标是使PRL水平恢复正常，缩小垂体肿瘤体积，恢复正常月经和排卵，减少并发症并预防复发。使大腺瘤患者瘤体缩小，解除压迫症状，保留垂体功能，改善神经症状；使PRL微腺瘤和特发性高泌乳素血症(idiopathichyperprolactinermia，IH)患者异常溢乳症状缓解或消失。正常人群中10%有微腺瘤，微腺瘤随诊10年只有7%增大，因此无症状的微腺瘤不需治疗；药物性HPRL停药3天后复查血PRL，如无明显升高一般不需治疗；血PRL水平轻度升高(4.55nmol/L)的患者若无明显症状，有规律排卵月经，考虑大分子或大大分子PRL存在的可能，可密切随访。对于PRL水平升高但无或暂未发现垂体腺瘤的患者，若PRL仅轻度升高，月经正常，可暂观察。若患者已有明显症状，需积极治疗，使PRL水平

恢复正常，并密切随访。HPRL首选的治疗方案是以多巴胺受体激动剂(dopamineagonists，DAs)为主的药物治疗。

1.1药物治疗DAs在垂体前叶结合D2受体，减少PRL细胞增殖和PRL合成，缩小肿瘤。PRL在开始DAs治疗后几天内即可下降，视野缺损在两周内改善，垂体肿瘤3～6个月后明显缩小。用药后平均62%的患者瘤体缩小，67%视野缺陷改善，78%恢复正常月经，53%恢复生育，86%停止泌乳，68%PRL水平恢复正常。

常用的DAs包括溴隐亭、卡麦角林以及克瑞帕(甲磺酸.仅.二氢麦角隐亭片)。溴隐亭疗效与个体敏感性有关。副反应包括恶心、头痛、嗜睡以及体位性低血压等。卡麦角林与溴隐亭的副反应相似，但症状较轻，持续时间较短。目前，国外文献认为卡麦角林是更优于溴隐亭的用药选择，可能的原因是卡麦角林对多巴胺受体结合位点的结合力强，且作用时间长，更多的考虑是由于其副反应较小，患者依从性高，但价格较高。克瑞帕是高选择性多巴胺D2受体激动剂及仅肾上腺素能拮抗剂，用于治疗帕金森病，亦可用于治疗HPRL，副反应较小。卡麦角林与克瑞帕在孕期应用的研究很少，而溴隐亭在孕妇的研究中有较高的安全性，出于安全性考虑，有生育要求的以选择溴隐亭为主。

由于口服溴隐亭的副反应较重，可能引起鼻塞、恶心、头痛、嗜睡以及体位性低血压等不适，用药原则从小剂量开始逐渐增加，以获得理想治疗效果的最低有效剂量。初始剂量为1.25mg/d，餐中服用。l周后，剂量可增加至每日2.5mg/d。剂量应缓慢增加(1.25mg/w)，常用有效剂量5～7.5mg/d，剂量增加需密切注意副反应，长期服用超过30mg/d剂量时，个别患者可能出现腹膜纤维化。剂量应增加到PRL恢复正常或月经恢复后维持，确认妊娠后尽快停止溴隐亭治疗。约10%～18%的患者对溴隐亭不敏感或不耐受。

1.1.1HPRL无排卵性不孕患者的促排卵治疗高PRL状态对自然排卵和促排卵治疗均不利，大部分患者在PRL恢复正常后可自然恢复月经和排卵。为达到促进生育的目的，首要条件应尽可能使PRL水平恢复正常。大部分患者在PRL恢复正常后可自然恢复月经和排卵，但少数患者和垂体腺瘤术后垂体功能减低的患者PRL正常后仍然闭经或无法自然排卵，需雌孕激素补充和促排卵治疗，联合促垂体FSH/LH分泌的药物可获得较好效果。对卵巢有一定功能的患者，可予枸橼酸氯米芬(clomiphenecitrate，CC)促排卵。对于经治疗PRL恢复正常但仍无排卵的患者，可采用DAs联合CC治疗。由于DAs可以降低LH水平，增强卵巢对促排卵药物的反应，比单用CC的成熟卵泡排卵率及临床妊娠率均明显增高。促排卵无效或垂体手术放疗后cn储备功能低下的患者，应用外源性Gn制剂如人绝经期促性腺激素(humanmenopausalgonadotropin，HMG)和人绒毛膜促性腺激素(humanchofionicgonadotropin，HCG)促进生育。对合并多囊卵巢综合征(PCOS)的患者，应在调整生活方式、控制体重的同时，控制HPRL，在此基础上，积极促排卵。

1.1.2DAs的药物减量维持和停药时机PRL微腺瘤患者治疗后若血PRL水平已正常、症状消失，可考虑药物减量。为避免黄体功能不足，原则上PRL水平不宜低于0.nmol/L。大腺瘤患者复查磁共振成像(MRI)确认瘤体已明显缩小、PRL正常后才可考虑减量。减量应缓慢分次进行，每1～2个月减少溴隐亭1.25mg/d，同时复查血PRL水平，以确保仍然正常，直至最小有效剂量作为维持量，可为每13或隔日1.25mg，长期使用。

DAs只抑制泌乳素瘤细胞生长，短期用药停药后腺瘤会再长大导致复发。一项纳入19项研究的荟萃分析研究结果显示，当DAs治疗时间超过2年，停药后复发率明显低于治疗时间少于2年的患者。因此，停药时机应为小剂量DAs维持PRL水平正常、MRI检查肿瘤消失或呈空泡蝶鞍，疗程达2年以后。停药后总体复发的风险为26%～69%不等，停药后1年内是复发高风险时期，复发风险与诊断HPRL时的PRL水平和肿瘤大小正相关。停药初每月复查血PRL水平，3个月后可每半年查1次，或停药第1年每3月复查1次血PRL，以后每年查1次，如PRL升高，复查MRI垂体腺瘤是否增大，仍需长期以最小有效剂量维持。

1.2手术或放射治疗药物治疗无效或效果欠佳、药物不耐受、巨大垂体腺瘤伴视交叉压迫急需减压者，或药物治疗2～3月血PRL正常但瘤体无改变的患者(疑无功能瘤)，可考虑手术治疗。手术效果高度依赖于外科医师的经验和肿瘤的大小，微腺瘤手术成功率为73%～90%，大腺瘤成功率30%～50%。放射治疗仅适用于手术治疗失败或考虑为持续性或恶性泌乳素瘤的患者，治疗后约1/3患者PRL水平恢复正常。

2HPRL的妊娠期治疗

妊娠期的主要风险在于已控制的垂体泌乳素瘤增大，微腺瘤增大风险仅3%，但未手术的大腺瘤增大风险达32%。因此，妊娠期治疗的重点在于垂体泌乳素瘤的管理和监测。

2.1妊娠期DAs应用的安全性探讨尽管证据显示妊娠期应用DAs可使瘤体缩小，但DAs通过胎盘屏障，现仍缺乏确切证据证明妊娠期DAs长期应用对胎儿的安全性。

女性在早孕期口服溴隐亭，自然流产、异位妊娠以及出生缺陷的发生率与一般人群无差异陋J。国外对例早孕期口服溴隐亭的女性患者的研究中，自然流产率为9.9%，未高于一般人群的10.9%。对早孕期口服溴隐亭女性的孩子进行出生后9年随访，未发现明显生长发育和心理异常。因此，早孕期的DAs暴露是安全的，在确认妊娠后应尽快停止DAs治疗，但若发现孕妇有孕期服用DAs的历史，也不推荐终止妊娠。

2.2妊娠期垂体泌乳素瘤的管理微腺瘤、鞍内大腺瘤或较小的大腺瘤未累积视交叉者，在发现妊娠后尽快停用DAs。妊娠前应行MRI评估肿瘤大小，妊娠期不需常规重复MRI，但若出现视野缺损、头痛等神经系统症状，需行MRI平扫明确肿瘤是否增大。若孕前未行视野检查，应在确认妊娠后立即检查，并在妊娠期每2～3个月重复1次。如果明确疾病进展，需立即开始DAs治疗。血PRL升高水平与肿瘤增大不平行，并不能反映肿瘤生长情况，因此整个孕期均无症状的女性孕期不需测定血PRL。

妊娠期DAs治疗首选的药物是溴隐亭。溴隐亭可以有效缩小瘤体并缓解症状，且溴隐亭作为经典的DAs药物，已累积较多的临床经验。若患者不耐受溴隐亭或肿瘤对溴隐亭反应差，可换用卡麦角林。若肿瘤对卡麦角林仍无反应，可在妊娠中期行手术治疗或若胎儿已足月则适时终止妊娠。

大腺瘤累及鞍外的女性在疾病得到充分治疗前应避免妊娠，但若妊娠，孕期每3个月必须检查至少1次视野。必要时孕期需长期DAs治疗帕J。大腺瘤合并DAs药物抵抗的患者在妊娠期若出现肿瘤明显增大或神经症状，缺乏有效的药物治疗方案，因此应在手术治疗后再考虑妊娠。

3HPRL患者的哺乳期治疗

哺乳可刺激垂体PRL分泌和释放，但尚无证据证明哺乳与肿瘤增大相关，因此哺乳并非HPRL患者禁忌。产后患者HPRL复发率为17%～37%。产后2个月或停止哺乳后应复查PRL水平，若此时PRL水平接近治疗前，应立即开始DAs治疗。由于DAs抑制泌乳，计划产后哺乳的女性应在产后4～6周内复查MRI评估肿瘤情况，以权衡是应哺乳还是开始DAs治疗。

有妊娠意愿的HPRL患者妊娠前治疗的重点在于使血PRL水平恢复正常，缩小瘤体，恢复月经和监测排卵。治疗后PRL恢复正常但无排卵者可予促排卵治疗。妊娠期治疗的重点在于合理有效的临床管理。HPRL患者经过规范的孕前、孕期治疗，可有效控制疾病、促进生育，获得良好的母儿结局。

赞赏

长按







































儿童白癜风
北京治疗白癜风哪家医院效果好