剖宫产瘢痕妊娠的药物治疗

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《剖宫产瘢痕妊娠》

欧阳振波主编

剖宫产瘢痕妊娠的药物治疗

基于当前输卵管妊娠及宫颈妊娠药物治疗的成功经验，药物治疗也已成为一种CSP的非侵入性治疗方法。药物治疗的机制是通过药物抑制滋养细胞的增生，破坏绒毛使胚胎死亡而吸收，从而保留患者的生育功能。文献报道用于CSP治疗的药物种类较多，但目前最为常用仍是甲氨蝶呤。药物治疗的给药方式有全身给药、局部给药及联合用药3种。

米非司酮配伍米索前列醇是终止早期宫内妊娠的常用方法，其具有成功率高、副反应小等优点。其中米非司酮为孕激素受体拮抗剂，可使蜕膜组织坏死，从而导致胚胎死亡。尽管目前也有一些关于米非司酮用于CSP治疗的成功报道，但是都多存在设计简单、例数少等缺点，可信度不高。

且由于CSP治疗的延误将可能导致大出血及子宫破裂等严重并发症，因此目前大多数学者均不推荐将米非司酮单独用于CSP的治疗。但不少研究中建议将米非司酮与MTX等联合使用，从而缩短治疗时间、提高疗效，减少MTX的用量及相关不良反应。

MTX是目前CSP药物治疗中最常用的药物。MTX是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，它可通过抑制体内四氢叶酸的生成，导致DNA的生物合成受阻，从而抑制滋养细胞增生，破坏绒毛，使胚胎组织坏死、脱落、吸收。尽管已有不少研究证实了MTX在CSP治疗中的价值，但是仍有许多问题尚无定论。目前MTX在CSP治疗中的许多经验仍来自于输卵管妊娠等其他部位异位妊娠的治疗经验。

CSP药物治疗的目的主要有以下三个方面：

①单用药物达到CSP治愈；

②手术前期治疗，减少术中出血；

③对刮宫及手术等治疗后血b-hCG值下降不理想者采用的后续治疗。以下我们主要探讨下MTX用于CSP治愈目的的一些常见问题。

（一）MTX治疗的指征

目前关于CSP采用MTX治疗的指征尚无一致意见，多数研究均为回顾性研究。

综合国内外文献报道，一般建议需同时满足以下几点：

①患者一般情况好，生命体征平稳，血流动力学稳定，无明显腹痛，无阴道持续或大量活动性出血；

②血b-hCG＜IU/L；

③超声示妊娠包块＜4cm、未见心管搏动，或有心管搏动者包块直径＜3.5cm；

④超声未见盆腹腔内积液；

⑤患者要求保留生育功能，不愿手术治疗，能住院观察或保证按期随诊者；

⑥无肝、肾、血液系统合并症及相关用药禁忌证。

以上指征中最为重要的是血b-hCG的数值及妊娠包块的大小，因b-hCG数值与妊娠包块越小，则药物治疗的成功率越高，反之亦然。但以上指征也非绝对，需根据患者的意愿及医生的诊疗水平等综合考虑。

（二）MTX的给药方案

目前MTX治疗CSP的给药方案基本与输卵管妊娠相同，其给药途径也分为全身给药、局部给药及联合给药三种，其中全身给药又可分为单次给药及连续给药两种。

MTX的全身给药一般采用肌内注射，其给药方案有单次给药及连续给药两种。报道中使用的具体用药方案多参照输卵管妊娠。

（1）单次给药：MTX剂量为50mg/m2（体表面积），可加用或不用四氢叶酸；效果不明显者可于1周后重复用药1次。

（2）连续给药：MTX的剂量为1mg/kg，第1、3、5、7天各肌内注射1次；四氢叶酸0.1mg/kg，于第2、4、6、8天各肌内注射1次。10天后若血b-hCG下降＜50%可再行第2个疗程治疗。

对于MTX全身治疗后清宫术的必要性目前尚无定论。近期有学者通过对MTX全身治疗后清宫与不清宫的两组患者进行对比研究发现，两组在治愈率、子宫切除率等方面差异无统计学意义，但MTX联合清宫术组可明显缩短患者的治疗时间。

年GodinPA等首次报道了CSP的MTX局部药物治疗。所谓局部给药即经超声引导下妊娠囊内局部注射MTX（图4-1）。MTX局部给药既可达到一个较高的局部药物浓度，尽快终止妊娠，促使妊娠产物更快吸收，又可同时避免或减轻药物的全身副反应。

文献中报道的MTX局部给药的剂量波动较大，每次20～60mg不等，亦有建议采用1mg/kg者，3天后可以重复给药。MTX的囊内注射有两种方法：一种是经腹壁穿刺注射，一种是经阴道穿刺注射，两种方法均需经超声引导进行。

经腹壁穿刺注射所需的针头较长，需注意避免穿透膀胱壁，而相比之下经阴道穿刺到孕囊的距离更短，损伤膀胱的风险较小。与MTX全身给药相比，MTX局部给药对医务人员的操作乃至诊疗水平有更高的要求。

图4-1经阴道超声引导下CSP囊内局部药物注射术

MTX局部给药的穿刺通常采用20～22号针头，但此类针头内径小，不能同时抽吸胚胎组织。若采用16号双腔拾卵IVF针头，则可以一侧腔内注射MTX，另一侧腔抽吸胚胎组织，但须注意误伤肠管及大血管等的可能。

3.MTX联合给药

MTX联合给药的方案有多种，如全身MTX联合局部MTX，全身MTX联合局部氯化钾，全身MTX联合局部高渗性葡萄糖，全身MTX联合米非司酮等。由于联合治疗的方案较多，且病例有限，目前关于其治疗适应证和风险均无大样本的研究结论。

理论上联合用药可结合全身给药及局部给药的各自优点。目前也普遍认为，对于血b-hCG＞IU/L者，MTX全身与局部联合治疗效果更佳，且更安全。RotasMA等报道了5例治疗前血b-hCG水平为～IU/L的CSP患者，均采用联合给药而获得治疗成功，且无一例出现MTX药物副反应。

（三）MTX治疗的注意事项

尽管MTX治疗可能避免不必要的手术，但是MTX治疗的疗程长，并且有治疗失败的可能。由于在治疗期间随时可能发生严重子宫出血，因此其必须在有医院进行。在药物治疗中必须采用阴道彩色多普勒超声监测妊娠囊或包块周围血流信号的变化，定期测定血b-hCG水平，了解治疗效果。

如治疗效果满意，则包块明显缩小，血流明显减少甚至消失。血b-hCG下降不满意或高速低阻血流信号持续存在，提示患者对治疗反应差，应增加药物治疗次数或剂量，或改变治疗方案，同时应注意随时有大出血的可能。此外，由于MTX有致畸作用，其治疗后需避孕数月方可考虑再次妊娠。

MTX治疗CSP的具体剂量及方法目前尚无定论，有待进一步研究。同时由于越来越多的研究表明MTX治疗相对于子宫动脉栓塞联合MTX局部灌注等治疗的住院时间更长，其发生大出血、行子宫切除的风险更高，因此，越来越多的研究并不推荐CSP单独行药物治疗或将药物治疗作为CSP治疗的首选。

目前文献报道用于CSP治疗的药物除米非司酮及MTX外还有氯化钾、高渗性葡萄糖、天花粉及5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）等，尽管有成功的案例，但多为个案报道，还有待进一步规范。其中氯化钾或高渗性葡萄糖局部杀死胚胎法加（无）胎囊抽吸法具有一定的优势，尤其对于宫内妊娠合并CSP者，值得引起重视（详见《剖宫产瘢痕妊娠》第五章）。

（一）局部杀死胚胎法

氯化钾及高渗性葡萄糖均可在超声引导下直接行CSP囊内注射，从而导致胚胎死亡。与MTX相比，氯化钾及高渗性葡萄糖的主要优势是无明显毒副反应，可多次重复用药，尤其适合于需要保留正常宫内妊娠的复合性剖宫产瘢痕妊娠者。

（二）胎囊抽吸法

超声引导下细针抽吸胎囊法只用于早期小胎囊（5～7周），因此时胎囊与子宫壁黏附较松。胎囊抽吸法可单独使用，也可与局部药物（MTX或氯化钾等）注射法同时使用。

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