筛查孕周对宫颈长度预测双胎妊娠自发性早

作者单位：上海市第一妇婴保健院

目的：评价不同孕周采用经阴道测量宫颈长度（CL）预测双胎早产的价值。

研究设计：来自国际多中心的基于个体患者水平的数据（PD）荟萃分析。

人群：无症状的双胎妊娠

方法：查询MEDLINE和EMBASE数据库，从系列相关研究中获得来自个体患者水平的数据，进行荟萃分析。通过多元Logistic回归模型预测在不同孕周下（≤18+0周，18+1~20+0周，20+1~22+0周，22+1~24+0周，≥24+1周）进行宫颈长度测量对双胎妊娠在发生不同孕周发生早产（≤28+0周，28+1~32+0周，32+1~36+0周和≥36+1周）的风险。.

主要结局指标：双胎妊娠发生早产的风险预测。（≤28+0周，28+1～32+0周和32+1周～36+0周）

结果：共纳入12个研究的例双胎妊娠及次CL测量数据。宫颈长度筛查孕周和宫颈长度的数值均与分娩孕周存在非线性的显著相关。预测28周前早产发生概率的最佳宫颈长度测量孕周为≤18周（P0.），而预测28+1周~36+0周之间早产发生概率的最佳宫颈长度测量孕周为≥24+0周（P0.）。当孕周≤18周测的宫颈长度大于65mm或22+1周~24周宫颈长度大于43mm时，28周内发生早产的阴性预测值为%。

结论：在双胎妊娠中，早产的预测与宫颈长度及筛查宫颈长度的孕周都有相关性。孕18周前测量宫颈管长度30mm对于预测28周前早产的发生最有价值。≥22周宫颈长度的预测对于28+1~36周之间发生的早产预测价值较高。建议如采用宫颈长度预测双胎妊娠早产的风险，应在18周以前开始监测。

背景

早产是围产儿死亡和出生缺陷的主要原因，而双胎妊娠早产发生率比单胎要高出近10倍。研究表明对于单胎妊娠，中期妊娠超声测量宫颈长度（CL）与出生孕龄（GA）呈负相关。因此CL被认为可以做为自发早产的筛查指标。在单胎研究中也强调CL和自发性早产之间的关系受筛查孕周的影响。在较早的孕周（16周）发现CL短的（15mm）孕妇与较晚孕周（≥24周）的相比较，发生自发性早产的风险更高。

目前采用宫颈长度预测双胎妊娠自发性早产的研究均为小样本研究，纳入的病例数差异很大（56-例），宫颈测量的孕周也有较大差异（范围16-28周），定义短CL临界值也各不相同（15-35mm），此外对于早产的定义也各不一致，因此难以比较。以往的荟萃分析证实了CL和双胎的SPTB发生率之间的关系，但是并未能评估筛查CL孕周对早产预测的影响。本研究基于一种新的评估方法——个体患者数据（IPD）的荟萃分析，评价筛查宫颈长度的孕周和宫颈长度两个变量对双胎妊娠SPTB预测价值。

方法

1.文献检索：检索年12月前相关的出版物和医学文献，搜索下列关键词：“多胎妊娠”、“早产”、“宫颈长度”及其相关词条。在研究中发现，对于CL的临界值、宫颈筛查GA、SPTB的定义存在较大的异质性。本研究选择满足条件的文献并通过电子邮件和电话联系相应的作者索求研究中的每一个病例的原始数据，包括：（1）确切宫颈筛查的孕周，（2）宫颈长度测量数据（精确到mm）（3）精确到天的准确出生孕周，并进行数据优化分析。

2.入选标准和研究选择:入选标准为在15+0周至孕周28+6周经阴道进行CL测量的双胎妊娠。任何无法提供原始数据的病例都被排除在外。排除标准还包括：胎儿大结构异常、医源性早产、TTTS、胎儿宫内死亡，宫颈环扎术或宫颈托放置术后，孕前宫颈锥切术的病例。为了排除任何干预措施的影响（如宫颈托、宫颈环扎、孕酮等），本文仅收集了RCT研究中“未干预”组的研究治疗。所有宫颈测量的标准统一，即确保排空膀胱经阴道超声检查。

3.统计分析：临床异质性是通过审查个体病例的特点进行评估。统计异质性通过Forestplots，I2计算和Cochran’sQ-test来评价。宫颈测量的GA被归类成≤18+0周，18+1~20+0周，20+1~22+0周，22+1~24+0周，≥24+1周。初次分析将宫颈长度和出生孕周视为连续变量。在第二次分析中将不同分娩孕周的结局进行分类：极早孕周早产（≤28+0周），早期早产（28+1~32+0周），晚期早产（32+1~36+0周）和足月（≥36+1周）。Welch的t检验用评价组间统计学差异，Spearman’s等级相关评估来评价连续变量之间的关系。Bonferroni评价多因素联系（P0.05）。通过多元Logistic回归模型来预测在不同孕周下进行宫颈长度的测量对双胎妊娠在≤28+0周，28+1~32+0周，32+1~36+0周和≥36+1周发生早产的概率。在整个队列里建立两个独立的训练集合（trainingset）和验证集合（validationset），建立验证模型。

结果

该荟萃分析研究人群总共纳入例双胎妊娠，其中有经阴道宫颈长度测量数据，总计有孕妇在不同妊娠孕周反复进行了CL测量。病人的一般临床资料和人口统计数据表明：宫颈长度筛查孕周的均值和中位数为22周和22+3周；分娩孕周的均值和中位数为35+5周和36+5周。出生孕周22周，28周，32周及占36周分别占0.%，2.9%，9.3%，36.4%。

在初步分析中，研究了所有符合条件的病例CL数值和GA的相关性。无论CL测量数值还是GA筛查孕周与分娩孕周的预测有统计意义的非线性预测价值（P0.），在GA筛查孕周和CL测量数据之间具有内在的互联关系（P0.）。如在孕20周之内测量到相同缩短CL，要比20周以后得到的测量值对于预测早产的发生更有意义。（见下表FigureS4）

第二个分析评估了不同孕周测量CL的数值（18周，18+~20周，20+1~22周，22+1~24周和24+1周）对不同孕周分娩组（28周，28+1~32周，32+1~36周和36+1周）的预测价值。（见下表Table2）

在妊娠18周前宫颈长度的测量对预测28周内早产的发生价值更大，且与宫颈长度的具体数值无关（P0.）。对于预测28+1到32周的自发性早产，如果宫颈长度大于等于20mm，那在18周之内测量宫颈长度的预测意义更大；对于CL小于15mm，则最好选择较大的筛查孕周。对于预测超过32周的自发性早产，最有意义的筛查是在妊娠26周以后。例如，对于一个妊娠24周时宫颈长度为15mm者，其在28周之内、28周~32周和32~36周的自发性早产概率分别为27、38和28%。如果相同的宫颈长度15mm在更早的妊娠18周获得，其在28周之内、28周~32周和32~36周的自发性早产概率分别为45、38和12%。如18周之内宫颈长度测量达到65mm，18-20周55mm，20--22周48mm以及22-24周时43mm，其对小于28周的自发性早产的阴性预测值达到%。（见下表Figure2）

第三个研究评估了meta-回归模型对早产预测的准确性。通过了筛选孕周和宫颈管长度的模型，与早产相比，其对足月产具有更好的预测价值。该模型预测出68.2%大于36+1周分娩的病例（真阴性），而对小于或等于28周、28+1~32周及32+1~36周分娩的预测率为分别为26.2%、13.3%及36.2%（真阳性）。（见下表TableS4）

讨论

1.主要发现

这项基于个体患者数据的荟萃分析首次表明了在双胎妊娠预测早产时测量宫颈长度需考虑到筛选的孕周。通过这个模型，可通过在任何筛选孕周测量的宫颈管长度来预测可能发生早产的孕周。这两个变量准确提供了≤28周，28+1~32周、32+1~36周早产的发生的概率。

28周前的早产概率的预测与不同孕周宫颈管长度之间有一个负线性相关，28周后的晚期早产则表现为非线性关系。

2.优势与局限

该研究最大的优势在于双胎的样本量较大以及采用的是个体患者数据的荟萃分析方法，即把宫颈管长度和筛选孕周视为连续的变量。一个更大的优势是可以用此模式分别预测出生胎龄为极早期早产（≤28周），早产（28+1~32周），晚期早产（32+1~36周）的发生概率。相对于以往仅预测34周前发生的早产更有临床价值。根据所提供的早早产、早产及晚期早产的发生风险值，可以帮助制定一个个体化和成本效益比较高的产前管理模式，包括何时使用皮质类固醇激素的和是否需要转到合适的具有NICU的医院分娩。

这研究的局限在于缺乏除了宫颈管长度和孕周以外的与增加自发性早产风险有关的变量的数据。该文章的模式发现没有其他的变量（母亲年龄、吸烟史、种族、体重指数、绒毛膜性及产次）可以预测自发性早产。

该研究的另一个局限性未评估小于16周宫颈长度测量的预测价值或未对宫颈管长度的变化速率进行评估。22周前的流产率也可能被低估。因为阴道超声筛查孕周的中位数是22周，许多22周前流产的没有被包括在最初的观察研究中，因为他们还没到适当的孕周去接受一个阴道的超声检查。因此，宫颈管长度测量的预测价值不适用于22周前的晚期流产。

结论

通过对12个国际双胎队列研究中个体患者数据的荟萃分析表明了筛查孕周联合宫颈长度测量的模式对双胎自发性早产的出生孕周预测具有重要价值。为了提高28周前的双胎早产预测价值，宫颈管长度测量应该在18周前就开始。在这期间，任何宫颈管长度30mm的双胎均比单胎有更高的28周前分娩的风险。而较晚的孕周（≥22周）进行的宫颈长度测量对于28~36周的晚发型早产发生概率的预测价值较高。建议双胎应从18周前开始进行宫颈长度的测量。

述评

这篇系统综述的结论是采用宫颈长度测量可以用来预测双胎早产的发生，根据不同筛查孕周测得的宫颈长度，我们能分别预测出双胎妊娠在不同孕周发生早产的概率，这对于临床咨询及临床方案的制定有很大价值。对双胎妊娠而言，至少应该在18周以前进行宫颈长度的筛查以帮助预测28周以前早产的发生风险。但是动态监测宫颈长度的变化速率及16周前测量宫颈长度是否能够预测早产的发生仍需要做进一步的临床研究。

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