CJCP药物临床试验中妊娠筛查方法选

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关键词：临床试验，妊娠筛查，人绒毛膜促性腺激素

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新药及生物等效性临床试验中，由于药物不良反应的不确定性，为避免试验药物对胎儿可能产生的影响，造成流产、畸形胎和胎儿先天性疾病等严重不良事件，对受试者产生巨大的影响。因此，凡入组的女性受试者必须是未妊娠状态，确保受试者的权益得到保护［1］。但《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》及《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》等均并未对采用何种妊娠筛查方式及如何设置妊娠筛查进行规定，导致各试验在妊娠筛查方面差异较大，可能导致不必要的妊娠事件发生。如何合理充分地在筛选期排除妊娠期志愿者，如何在受试者处于妊娠状态时及时检出，均是临床试验中需要面对的问题。因此，药物临床试验中妊娠筛查的方法及设置频率均值得探究。

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1筛查的原理

目前，妊娠筛查的方法主要是检测血液或尿液中人绒毛膜促性腺激素(hCG)的浓度。hCG早在受精后第6天受精卵滋养层形成时，便开始微量分泌，分泌后直接进入母血，几乎不进入胎血循环，可通过孕妇血液循环而排泄到尿液中，血清hCG浓度略高于尿液且呈平行关系。所以早在妊娠后的第6天，采用现代化高灵敏度检测技术，血中就可以发现hCG，浓度大约为4.0～40.0U·L－1，至原预计月经期，血清hCG浓度可达U·L－1以上。

2妊娠筛查的方法

hCG浓度检测有多种方法，按检测物质不同分为hCG检测和β-hCG检测，按检测的体液不同分为血清检测和尿液检测。

目前的hCG检测方法原理比较一致，主要是自动和手动夹心免疫分析(或称二位相免疫分析)，用单克隆抗体的混合物检测相应的各种相关分子，利用荧光免疫、发光免疫、酶免疫和金免疫等检测技术通过精密光谱仪快速检测。比较实验室常用的多种抗体发现，hCG和其亚基一般有如下一些抗体结合位点：规则hCG有6个(α1、β1、β2、β3、β4、αβ)，缺口hCG有5个(α1、β1、β2、β3、β4)，游离β亚基有3个(β1、β2、β4)，游离α亚基只有1个(α1)，β核心片段则有2个(β1、β2)。因此，测定时，若使用针对αβ、β12个位点的夹心法，则只检测规则hCG；若使用针对β1、β42个位点的夹心法，则只能检测游离β-hCG［2］。因此，检验单位使用抗体的不同，造成了妊娠筛查中检测物质的不同。

既往文献中并没有比较检测2种物质的优劣，但由于α亚基和β亚基分别受独立的生物信号调控，互不干涉，若某种亚基合成过剩则以游离亚基形式释放到血液中，同时，hCG的降解产物也含有游离亚基，造成检测游离β-hCG所受影响因素较多，且β-hCG并不是最终发挥生物作用的分子。因此，笔者认为在妊娠筛查中检测hCG含量更为科学可靠。

对于检测血清样本还是尿液样本，仅有有限的文献进行了比较。舒慧芳等［3］对临床样本进行了检测，发现血清β-hCG浓度和尿液β-hCG浓度呈显著正相关。仇彩霞［4］在一项例患者的研究发现，正常妊娠和异位妊娠患者随机血清标本阳性率明显比随机尿标本β-hCG阳性率高，推荐对孕早期女性进行血液样本检测，但进行检测时患者停经时间较长，为30~35d。

因此，血清hCG浓度检测是临床试验中判断育龄女性是否妊娠更理想的方法。

3妊娠筛查的设置

在Ⅰ期药物临床试验中以药物使用为界限分为筛选期和给药期，对女性志愿者在筛选当天进行血清hCG检测已成为常规操作。但由于试验方案对于筛选期设置时长的不一致，以及临床试验中心安排等因素，筛选日距离给药日间隔可能较长，有时甚至超过10d。此时若只在筛选当天进行妊娠筛查，则可能存在志愿者在给药当天处于妊娠状态的风险。因此，对于筛选期较长的试验，应在给药前1天对女性志愿者加做1次血清hCG检测。当然，具体的操作也应考虑到对志愿者的保护，对于筛选日距给药较近的情况可以在方案中设置豁免期，以达到既科学又满足伦理的目的。在出组当日也应进行妊娠筛查以保障志愿者的权益，同时在试验过程中要做好宣教，讲明试验药物可能对妊娠产生的影响，并提示志愿者采取有效的避孕措施。

生物等效性试验的妊娠筛查设置则更为复杂，主要考虑到周期之间清洗期是否设置或如何设置妊娠筛查的因素。针对这一问题，笔者认为应根据不同生物等效性试验每个周期的时间长短进行区别设置。对于短半衰期的非高变异药物，通常为清洗期为1周的两周期交叉试验，可以在做好宣教的情况下只在给药前1天(入组)及出组时进行血清hCG检测，这样可以有效地覆盖整个试验过程，并且减轻女性受试者需要承受的痛苦。如果研究者仍有顾虑，可以在第2周期给药前加做尿hCG检测。对于长半衰期的非高变异药物，通常为清洗期大于1周的两周期交叉试验，由于清洗期较长，应该在每周期给药前1天以及出组时进行血清hCG检测。最后，对于高变异药物，通常进行多交叉试验，且单周期的采血时间较长，可能在同一周期内涉及多次入院出院，因此应在每周期给药前1天以及每周期出组当天均进行血清hCG检测，以及时发现女性受试者处于妊娠状态的情况。

当然，以上只是笔者根据工作经验进行的总结，但试验药物不同，各中心的条件也有差异，在实际工作中应根据具体情况进行改变，以保障女性受试者的权益。

4讨论

在实际的临床试验中，也有一些特殊情况出现，例如在一项只能纳入绝经期或卵巢切除女性志愿者的Ⅰ期临床试验中，发现有些绝经期女性的妊娠筛查结果为阳性(β-hCG＞5.0U·L－1)。吴巧萍等［5］研究发现，绝经期妇女高浓度促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)、促甲状腺激素(TSH)会伴随β-hCG的升高；妇女绝经前后出现卵巢功能衰退直至消失，引起性激素水平下降，对下丘脑的负反馈解除，导致绝经期妇女血清FSH、LH过高，造成β-hCG轻度升高。

临床试验中也会遇到异位妊娠的情况。王宏等［6］研究发现，异位妊娠患者血中β-hCG含量较正常妇女有不同程度的增高，但较正常孕妇为低，表明其体内β-hCG有一定的合成，由于血供不足，滋养细胞的氧合程度差或合体滋养细胞数量少，至外周血中β-hCG浓度较低，检出时间较长。当受试者妊娠筛查结果为阳性并确定为异位妊娠时，往往已经完成了给药操作，无论在生理还是伦理角度受试者都存在巨大风险。因此，对于试验期中出现的异位妊娠情况应积极处理，及时安排受试者进行治疗。

妊娠筛查的目的是在筛选期排除妊娠期志愿者，以及在试验期防止妊娠受试者的损失进一步增大，并不能阻止损失的发生。因此，预防试验期中出现妊娠情况更为重要。研究者应对受试者进行充分宣教，使受试者充分知晓妊娠状态下参与药物临床试验的风险，同时合理地安排试验室的功能分区并且加强巡视，才能最大限度地防止妊娠情况的出现。

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参考文献

［1］张强，蒙萍，单爱莲.关于药物临床试验中妊娠检测的若干思考［J］．中国临床药理学杂志，，33(7):-，．

［2］徐晓姹，吕时铭.人绒毛膜促性腺激素在体内的存在形式及其临床应用［J］．国外医学(临床生物化学与检验学分册)，，26(11):-．

［3］舒慧芳，邓敏端，曹晓晓，等．以尿替代血标本检测β-hCG值对妊娠相关疾病监测的评价［J］．现代妇产科进展，，8(4):-.

［4］仇彩霞.β-hCG在早早孕诊断中的应用［J］．青岛医药卫生，，34(6):-．

［5］吴巧萍，秦玲，王峰，等．绝经期女性高浓度促卵泡生成素、促黄体生成素对人绒毛膜促性腺激素测定结果影响的分析［J］．中国卫生检验杂志，，26(21):-，．

［6］王宏，黎卫平.β-hCG、P、LIF测定对早期异位妊娠的诊断价值评估［J］．国医刊，，37(10):28-29．

作者：周鑫，于伟越，周虹(首都医科医院)

选自：中国临床药理学杂志年10月第35卷第19期-

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