重磅全面检查和严密监测下的个体化综合

　　王晓磊（河北沧州二院风湿免疫二科）

　　刘湘源（北医三院风湿免疫科）

　　修改和审阅：

　　王　芳（医院生殖中心）

　　蔡珠华（温州医院）

　　汪丽萍（南方医院妇产科）

　　校对：

　　添乱帮帮主

　　说明：

　　复发性不良妊娠的原因查不查？该怎么查？到底要不要保胎？怎么保？这几个问题困惑着很多医生和患者。那我们就来谈一谈保胎的十六字方针：全面检查、严密监测、个体(化)治疗、综合治疗。这确实是不良妊娠患者保胎成功的关键，也是我们日常诊疗遵从的原则。

一、全面检查

　　众所周知，复发性不良妊娠的原因是多方面的，包括母体解剖结构异常、免疫、内分泌、感染、凝血和遗传因素等，忽视任何一种因素，均可能导致复发性不良妊娠患者治疗的失败。我们通过成功诊治成千上万的病例发现：同一个患者往往并非由单一因素所致，而是多因素共同作用的结果，如染色体异常可合并抗磷脂综合征和维生素D缺乏、抗磷脂综合征合并多囊卵巢综合征等。当然，也许各因素之间存在某些关联性，目前暂未被发现（有待进一步研究）。

　　示例：张女士，33岁，自然怀孕3次，每次孕40+天出现阴道出血后自然流产，无胎心和胎芽，后来予辅助生殖2次均生化。她就诊时非常痛苦，信誓旦旦地说，我做的所有检查均没有问题，就是不清楚原因。我们仔细查看了她的检查，的确不少，包括血尿常规、肝肾功能、凝血六项、性激素六项、输卵管造影、宫腔镜、生殖抗体四项、感染十项、TORCH、封闭抗体、血型和夫妻双方染色体，涉及到遗传、凝血、内分泌和生殖因素。虽然查了那么多，但仍然不全面，其他检查包括抗核抗体谱、淋巴细胞亚群（含NK细胞）、细胞因子（含肿瘤坏死因子等）、胰岛素释放试验、经典和非经典的抗磷脂抗体谱、叶酸代谢基因和子宫动脉超声等均未检查。

　　完善检查后发现：ANA1:阳性，抗SSA抗体（+），NK细胞增高，为28%，抗蛋白S抗体（+），抗凝血素抗体增高，为50U/ml，子宫动脉血流阻力指数也增高，左侧S/D8.88，右侧S/D7.0，25-羟维生素D降低，为14ng/L，封闭抗体阴性。

　　诊断：抗磷脂综合征、免疫性不良妊娠和维生素D缺乏

　　治疗方案：美卓乐、阿司匹林、骨化三醇、硫酸羟氯喹、低分子肝素、环孢素和他达拉非治疗后，成功妊娠并顺利分娩。（示例完）

　　我们近一个月内收集了行三代试管婴儿失败的案例超过30例，其中连续三次均失败者有2例，她们夫妻一方的染色体确实有平衡易位或染色体倒位等，但通过筛选优质胚胎，移植后同样不能着床或出现流产，我们经过全面检查后，发现均合并了相关问题，包括自身免疫和凝血功能异常等。

　　全面检查应包括：

　　●常规：血尿常规、肝肾功能，血沉，血型；

　　●内分泌：甲功及相关抗体、糖耐量/胰岛素释放试验、女性激素（包括AMH），25-羟维生素D，微量元素。

　　●母体生殖道：妇科超声、宫腔镜检查、超声造影和子宫动脉超声，乳腺癌，子宫颈癌筛查等。

　　●免疫：免疫球蛋白+补体，淋巴细胞亚群、抗核抗体谱、抗心磷脂抗体和抗β2-糖蛋白I抗体（IgA型、IgM型和IgG型），抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体，抗波形蛋白/心磷脂复合物抗体，抗膜联蛋白A5抗体和抗膜联蛋白A2抗体，抗磷脂酰乙醇胺抗体，抗蛋白S和抗蛋白C抗体，抗精子抗体，抗子宫内膜抗体，抗HCG抗体，抗滋养细胞抗体，抗透明带抗体，抗卵巢抗体，封闭抗体，抗内皮细胞抗体，细胞因子水平（TNF、γ-干扰素和IL-10）。

　　●感染：阴道分泌物查（包括：支原体和衣原体，结核抗体，TB-SPOT）。

　　●凝血：血小板聚集率、易栓筛查如：同型半胱氨酸、抗凝血酶III、蛋白S和蛋白C活性、纤溶酶原激活剂/纤溶酶原激活剂抑制物(PAl-1)、血栓弹力图，叶酸和叶酸代谢基因检测(夫妻)。

　　●另外，也包括男方因素如：血型、叶酸代谢基因、支原体等感染、精子活力、碎片率，以及Y染色体微缺失等。

　　】

　　虽然这些检查复杂，且价格偏高，但比起一次次失败给患者带来的生理和心理创伤，就显得微不足道了。以往的文献资料均提到，约50%的复发性不良妊娠患者的病因不明，称为“不明原因的不良妊娠”，实际上，从我们近几年的诊治经验来看，几乎没有找不到原因的，近%均能找到原因，关键是检查不完整，所谓的“不明原因的不良妊娠”实际上是一个伪命题。

　　当然，全面检查不等于盲目检查和过度检查，而是有针对性地去全面检查，这些患者可先在妇产科和男科就诊，检查丈夫精液常规、夫妻双方染色体，女方卵巢储备功能和生殖道解剖结构等，如果有异常，先针对性解决这些问题，尝试自然妊娠，如果仍出现问题，则需要进一步全面检查。当然，也有患者实在不能承受再一次失败的打击，自己要求尽可能进行全面检查的，大夫应该体恤患者，把本院能做的检查尽量完善。已经查出三大经典抗磷脂抗体阳性者，可以不再查非经典的抗磷脂抗体（科研项目除外）。

二、严密监测

　　由于怀孕是一个非常复杂的过程，胚胎相当于同种异体的移植物，妊娠后，孕妇会出现循环、代谢、神经、内分泌和免疫等多方面的变化。正常妊娠，会诱发母体的免疫耐受，接受胚胎正常发育和分娩。但如果母体存在免疫和其他异常，那妊娠后可能会出现进一步的异常，如果能及时逮住这些异常指标，并及时干预，或许能挽救小生命。

　　当然，孕前的检查正常，不代表孕后肯定正常：如孕前NK细胞、抗磷脂抗体、血清肿瘤坏死因子、甲状腺功能和子宫动脉阻力正常，但孕后仍可能出现异常，这就需要在孕后进行复查，及时发现。

　　孕早期隔日监测孕三项（HCG、孕酮和雌二醇）及适时超声监测卵黄囊、孕囊、胎心胎芽情况尤为重要。从很多失败的病例发现，她们往往是1周或2周才检查一次孕三项，甚至根本不查，结果胚胎早就停育了，错失挽救的机会，如果能在1~3天内及时发现异常情况，果断采取措施，往往是可挽救成功的。当然，也有人提出反对意见，他们认为，孕三项数值波动较大，频繁监测会给患者带来恐慌，造成医疗浪费，不建议隔日监测。但我们认为孕三项波动可以由专业医生进行分析，强烈建议在早孕期病情还不稳定的时候连续动态监测，如果连续数次监测孕三项增长趋势良好，以后也可逐步拉长间隔，直到出现胎心胎芽及HCG超过理想的数值如10万以上。

　　【帮主注：

　　孕三项可参阅：一文读懂早孕期孕三项（HCG、孕酮P、雌二醇E2）

　　囊、芽知识可参阅：陈建明教授对孕早期孕囊、卵黄囊、胎芽、胎心的精准解读！】

　　示例：刘女士，既往做试管胚胎移植4次失败，其中1次在孕50天无胎心，另外3次均为生化妊娠，第五次胚胎移植第20天，HCG为00，且增长不良，无卵黄囊，子宫动脉阻力提示S/D双侧之和接近20（孕前正常），立即加用他达拉非和硝苯地平，子宫动脉阻力逐渐下降，数天后成功看到胎心胎芽，初步度过危险期。

　　另外，在整个孕期应每月监测一些常规项目，如血常规、肝功能、D-二聚体、血小板聚集率、易栓组合、子宫动脉和脐动脉血流。记得有一例胎停2次的患者，孕5个月时的D-二聚体增高到正常的9倍（2.8mg/L，正常0.3mg/L），通过加大低分子肝素后，D二聚体逐渐下降，已顺利分娩。（示例完）

三、个体(化)治疗

　　虽然患者同样表现为反复自然流产、反复种植失败或其他不良妊娠，但每个患者的病情又不完全相同，她们往往是不同原因的综合体，可能既有免疫异常，也有凝血异常，还有解剖结构异常和染色体问题。我们对近两年连续2次以上胚胎种植失败、经过治疗成功后的例患者进行统计发现，82.05%(/)的患者为多因素混合导致。针对这类患者，治疗也应是个体化治疗。针对排查出来的患者的问题使用针对性药物，如NK明显增高，在排除感染等情况下，可用小剂量激素或环孢素，如血小板聚集率增高，可以用阿司匹林或波立维。

　　示例：刘女士，孕早期胎停1次，第2次怀孕5周开始出现阴道出血，按常理来说，应使用黄体酮和止血药保胎，但通过完善检查后发现，蛋白S降低（为23%）和血小板聚集率增高（98%），所以立即加用阿司匹林和低分子肝素抗凝，出血终止，整个孕期顺利，顺产一子。（示例完）

四、综合治疗

　　个体化治疗基础上的综合疗法，往往可能导致所使用的药物比较多，会引发某些大夫的质疑：用那么多药，是否会带来风险？确实从原则上来说，妊娠期妇女应尽量少用药，能用最少的药，就不用更多的药，药物剂量能小，就不增大。

　　所以，我们临床上往往采取“步步为营，稳扎稳打”的方法：

　　●如果患者从来没有治疗过，可以先用最简单的治疗方案，也许掐断一个中心环节，可能使其他异常问题迎刃而解，如抗磷脂综合征患者，使用低分子肝素后，原本增高的子宫动脉阻力指数也可能降低。

　　●如果用简单方案仍然失败，则可以启用强化方案，对于那些曾使用过多种药物联合治疗失败的顽固性患者，为增加妊娠成功率，在保证孕妇安全的基础上，可采取强化方案。当然，用强化方案时，也不应该过度治疗，需要把握好“度”，强化治疗应该是短期内的强化或危险时刻的强化，等度过危险期后，可停用一些毒副作用相对较大的药物，保留最基础的药物继续维持。

　　另外，患者应对医生充分信任，相信医生所使用的药物，利远远大于弊，医生会根据国际上的用药指南来使用。虽然大多数药品的说明书上均写着孕妇慎用或禁用（均不可能在孕妇身上做试验），但这些药物上市后，经过长期的临床实践（尤其对于器官移植合并妊娠的患者），也证明了这些药物在孕期是可以使用且是安全的，而药品说明书的修改则需要漫长的过程。

结束语

　　作为临床一线大夫，患者应该是我们最好的老师，很多的临床经验来源于患者，尤其是在孕妇不能进行大规模临床试验的前提下，我们更应该向这些活生生的成功妊娠，或再次妊娠失败的患者学习，通过采集她们的原始数据，建立真实世界的大数据，进行分析和总结，得出可靠的结论。

　　不少西方国家不主张保胎，也不主张清宫和堕胎，而我们华夏子孙完全不同，一个家庭如果没有后代，对孕妇和家庭会带来致命的打击，所以我们应该在参考国内外文献的基础上，结合我们国家的国情，去诊治患者。

　　目前，复发性不良妊娠患者越来越多，如何能更好地帮助这些患者，是我们刻不容缓的课题。不管是从事哪个专业的医生，包括生殖科、妇产科、风湿免疫科或内分泌科等，只要能帮助到患者，得到患者的认可，完全不用顾忌什么“捞过界”问题，因为一方面，我们的目标是一致的：让患者和家庭减少痛苦，让炎黄子孙得到繁衍；另一方面，要很好地诊治这些患者，单靠某一个学科是不够的，需要跨学科合作，需要更多的掌握多学科知识的医生参与进来才能攻克难关。所以，在我们日复一日、年复一年的临床诊疗过程中，我们千万不要忘记——全面检查和严密监测下的个体化综合治疗是保胎成功的关键。

　　【帮主在文章结束仍不忘链接文章阅读，关于“捞过界”：

　　医生篇：捞过界？是风湿免疫还是妇产生殖捞过界？都不重要！重要的是历史会记住谁！

　　患者篇：风湿免疫科医生保胎捞过界？看看患友们都是怎么说的？】

近期会议列表

　　●4.10重庆北碚：免疫相关不良妊娠多学科交流高峰研讨会

　　●4.12-14河南安阳：全国辅助生殖技术论坛暨复发性流产热点聚焦与精准保胎全国巡讲安钢站学术研讨会

　　●4.14武汉：湖北省首届免疫相关性不良妊娠多学科交流会

　　●4.19东莞：刘湘源、杨岫岩、戴冽在某风湿病论坛开讲

　　●4.27-28兰州：第二届“丝绸之路”生殖医学高峰论坛等系列会议

　　●广州5月3场培训：常用统计软件SPSS入门实操培训会

《狼来了》之大咖去哪啦

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