妊娠期子宫颈细胞学与阴道镜检查的特征及处

摘自广东省人民妇科医学继续教育教材-子宫颈病变与阴道镜

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宫颈疾病是妇女常见妇科疾病，妇女在妊娠期间难免合并各种宫颈病变。妊娠合并宫颈癌比较少见，但却是妊娠最常见的妇科恶性肿瘤。对每一个妇女而言，宫颈细胞涂片异常会引起可以理解的焦虑，特别是出于对癌症和丧失生育功能的恐惧。而妊娠期妇女更担心这可能会带来莫大危险，因而顾虑加重。妊娠期异常宫颈细胞涂片处理最重要是排除浸润癌。由于妊娠状态下的宫颈会发生生理学、细胞学、组织学以及阴道镜检查的正常改变，阴道镜检医生需要具备相当程度的专业知识和经验。

1妊娠期宫颈细胞学异常发病率

妊娠不是宫颈上皮内瘤样病变(CIN)发生的风险因素。据报告，妊娠期细胞学鳞状上皮内瘤样病变发病率为1.26-2.2%，妊娠妇女与非孕妇女的宫颈癌及癌前期病变的发生风险相似。妊娠期间的SIL病例中有86%为低度鳞状上皮内病变（LSIL)，另14%为高度鳞状上皮内病变(HS.IL）。0.19%-0.53%组织学诊断为CIN，但宫颈癌较罕见，每次妊娠中仅发生1例宫颈癌。

尽管孕期宫颈癌极少见，但宫颈癌是妊娠期最常见的恶性病变，发生率为每10，次妊娠中占1.6-10.6例。孕妇诊为宫颈癌的平均年龄为31.6岁（3l-36.5岁)。与未孕妇女一样，孕妇宫颈癌最常见的组织学类型为鳞状细胞癌，占宫颈癌的80%以上，这些病人中70%为早期，包括1期和Ⅱa期病变。早期宫颈癌的诊断可能是由于孕期经常接受健康检查以及进行产前诊断和宫颈细胞学涂片等。实际上，孕期宫颈癌者有1/3无症状。

组织学上，人们认为妊娠对宫颈癌的自然病程有不利影响，但近年来更多的研究已证明，以年龄、期别和确诊年龄相配对，妊娠和菲妊娠宫颈癌妇女的存活率似乎无差别。妊娠似乎未显著改变宫颈癌的进展和预后。另外，也没有证据证实孕妇CIN进展至浸润癌比未孕妇女快。

2妊娠期宫颈细胞组织学特征

妊娠能改变宫颈的肉跟和阴道镜下外观，也改变宫颈病理标本的细胞学和组织学表现。妊娠期绝大多数宫颈改变是由于高雌激素状态所致，包括宫颈表面外形的改变，各经线均不同比例地增加，血管形成增加和粘液分泌旺盛，宫颈体积增大并变得柔软。随着妊娠期间雌激素水平的波动，宫颈的大体外观随妊娠时限改变，特别是初产妇。孕早期雌激素含量增高使肌纤维性肥大致宫颈体积增大，宫颈管在宫颈阴道部呈外翻。外翻程度依不同个体和孕产次不同而不同。初产妇宫颈柱状上皮外翻最明显也最常见，外翻通常于妊娠的最初数周开始，到中孕期就很明显，宫颈管外翻使宫颈柱状上皮暴露于阴道酸性环境的情况。宫颈上皮血管形成及基质增加使宫颈呈紫蓝色。

由于宫颈生理结构的改变，妊娠期宫颈细胞学涂片的评价变得困难，在这种高雌激素环境下细胞成份发生改变，基底细胞增生、出现不成熟化生、宫颈基质蜕膜化以及A-S反应。细胞肿胀出现蜕膜样改变，影响对涂片评价，容易误诊为异型细胞，造成过度诊断，这些因素给病理学工作者增加了细胞学评价的复杂性。尽管细胞识别易发生混淆，妊娠妇女CIN的组织形态学表现与未孕妇女相同。妊娠期宫颈的组织学改变特点为基质水肿、蜕膜化、血管形成增加以及与急性炎症反应相关的腺体扩张。扩张的基质腺体常充满粘液且结构扭曲。30%的孕妇在中、晚孕期发生宫颈基质蜕膜化。蜕膜反应会显著改变宫颈表面外形并给经验不足的检查者带来疑惑。宫颈管柱状上皮对雌激素水平改变发生反应，表现为增生并形成皱褶及息肉样突起，粘液分泌相应增多。

由于妊娠诱发的细胞学改变，不成熟化生和炎症可能会导致细胞学误诊。激素刺激引发的细胞学改变可在宫颈细胞涂片中发现。宫颈粘膜腺体增生增厚，可侵入间质，鳞状上皮基底细胞增生，鳞状上皮化生。并可出现增生活跃，核深染，核分裂相，细胞学检查常可出现裸核细胞或轻度异型细胞，宫颈刮片异常率可达10%一15%，易被误诊为非典型增生或宫颈癌。富含糖源的环境下，乳酸杆菌生长旺盛，出现明显的细胞溶解、舟状细胞、核固缩指数和嗜酸细胞指数降低，这些都可能导致诊断错误，特别是炎症反应和HPV感染使涂片效果更复杂。相反，真正的不典型增生可能会错误地判断为孕期改变，导致假阴性细胞结果。因此，对宫颈细胞学检查异常，应注意是否为妊娠所致，必要时应进行阴道镜检查。

尽管妊娠期宫颈癌极少见，但正值生育期的年轻妇女HSIL及宫颈癌发病率升高也让人担忧。无论产后何时确诊宫颈浸润癌，医生都有可能面临妊娠期未能检出宫颈癌的质疑。5%的妊娠发生异常宫颈细胞学涂片包括不能明确意义的不典型鳞状上皮细胞(ASCUS)，而其阴道镜检查在无活检的情况下未能检出存在的癌症病变，则该医生的专业知识及判断能力可能受到异议。

3妊娠期宫颈细胞学监测及处理

因为宫颈浸润癌发生率低且LSIL进展至浸润癌的发生率也很低，细胞学方法在一少部分患者存在对疾病的严重程度评估不是的问题，绝大多数作者推荐至少要对宫颈细胞学涂片异常孕妇进行阴道镜检查。妊娠期阴道镜检查评估的目的是要排除宫颈浸润癌，经验丰富的阴道镜医生能够在分娩前和产后阴道镜下取活检确定CIN。

近几十年来，对妊娠期宫颈细胞涂片异常者的处理发生了变化，从过度、无限度地应用宫颈锥切转变为保守观察。妊娠期CIN进展至浸润癌的发生率低至0.4%。而且，更多的保守方法得到研究认可，研究发现妊娠期CIN在产后有很高的自然逆转率，基于产前和产后细胞学评估结果；CIN2和CITfl的逆转率分别为74.1%和53.8%。高达65%的未治疗低度病变在妊娠期以细胞学检查随诊，逆转至正常。

当发现有SIL存在时，绝大多数学者推荐行阴道镜检查，有适应症时应行活检，至于何种情况下行活检尚无一致意见。有时甚至专家在阴道镜下都没能检出浸润性病变而造成漏诊，这就更强调了活检的价值。但尚不清楚活检是否比单纯阴道镜检查更准确。在一项对妊娠期宫颈细胞学结果异常而行阴道镜检查的文献回顾研究中，68%的患者阴道镜检疑为癌且最终为宫颈浸润癌，隐藏的浸润癌或宫颈微小浸润癌极罕见(2/为细胞学不典型或中度不典型增生，1/阴道镜检印象为≤轻度CIN，二者并存者未发现)。考虑到这样低的发病率，当阴道镜检查和细胞学结果均未提示重度病变或癌症时，活检可省略。妊娠期阴道镜检查的困难及其极小的风险均证实，当阴道镜检查不能完全排除癌症时，妊娠期宫颈活检是正确的。也有学者列举了妊娠期阴道镜检查而未活检的高误诊率，故他们保留阴道镜下发现宫颈病变者均应做活检的观点。

对妊娠期细胞学结果异常者行重复宫颈细胞学涂片随访，其结果可能不准确且不可拿。细胞学涂片与活检的诊断一致率较低，这一现状结合妊娠期宫颈阴道镜检查评估困难的情况，更支持让所有细胞学结果异常的孕妇由对妊娠期宫颈评估方面有丰富经验的医生就诊。

4妊娠期阴道镜图像特征

与非孕期宫颈的阴道镜检相比，妊娠期宫颈的阴道镜检查要求阴道镜检医生具有识别不同形态图形的技巧。妊娠期连续阴道镜图象观察证实宫颈管下段上皮发生进行性外翻至宫颈阴道部。暴露在阴道酸性环境下的枉状上皮，特别是初次妊娠者，即进人明显的鳞状上皮化生的动态阶段，该过程持续整个孕周。接近早孕期末，宫颈外翻及其导致的化生产生了柱状绒毛融合区，并出现不成熟化生上皮岛。这一过程在中孕期迅速进展，产生一层平滑、不透明鳞状细胞化生上皮，涂抹3-5%醋酸后呈醋酸白色反应。血管形成增多引起的宫颈使得不成熟鳞状化生上皮的醋酸白色反应加重。如此巨大范围的不成熟化生可能很难与癌前病变及癌症区别，而妊娠期顽固、粘稠的宫颈管黏液也影响阴道镜检的评估。

其他妊娠期宫颈的阴道镜检特点也增加了诊断困难。宫颈的蜕膜变化可呈现黄色、浮起的质脆病变。息肉样表面突起及不典型血管形态、妊娠期宫颈的血管构建可能导致阴道镜检对上皮内瘤样病变严重程度的过度诊断。但是，上皮内瘤样病变的边缘形态在孕期与非孕期是相同的，这一点有助于阴道镜检评价。

妊娠期宫颈细胞学结果异常者进行阴道镜检评估是安全可靠的。孕期宫颈细胞学结果异常进行阴道镜检的目的是排除浸润性病变，避免宫颈锥切以及确认治疗可延缓至产后。对阴道镜检无宫颈侵润癌可疑者行孕期宫颈活检仍有争议。一些医生因虑母儿并发症风险而不情愿行此操作，有几位调查者总结只在阴道镜检有证据提示浸润癌情况下方行活检。其他人则保持阴道镜检发现宫颈病变者均应行活检的观点。有证据表明如果活检能有助于确定必要的分级处理，孕期宫颈活检不应被延缓。

孕期行阴道镜检查会有些困难，且结果评价可能会有异议。初孕妇宫颈阴道镜检查所需的图形形态识别技巧不同于非孕妇女。阴道镜检医生必须熟悉孕期正常宫颈的特点。孕期一些宫颈良性改变的阴道镜图象可能会被疑为严重病变。例如，宫颈外翻可有粗糙、葡萄状外观，深的纵行褶皱导致的大的绒毛分离，宫颈表面外形粗糙，以及伴有血管结构混乱的血管增生增多会疑为异常血管形态。

妊娠期可能会在宫颈转化区发现与鳞状上皮化生相关的暂时的不典型表现。转化区活跃的化生期间产生的新的鳞状上皮或范围较广的不成熟化生上皮本身就可能表现为夸大的醋酸白色上皮外观。生理性化生的醋白上皮内可能会出现一些细小的点状区域或镶嵌，会被误认为病变。与腺体内粘液充满及蜕膜反应相关的宫颈表面外形改变也易发生混淆。当血管改变突出并伴有蜕膜反应时，其表现可能近似于浸润癌。由于醋酸白色改变程度和血管异常增加情况不同，小的、局限的浸润癌病灶难以发现。宫颈柱状上皮外翻在早孕期就出现并且在初产妇较普遍，而宫颈外翻恰好使宫颈管上皮暴露于宫颈表面，有利于阴道镜观察，减少了颈管内病灶漏诊的可能，使阴道镜观察面扩大，有利于诊断。

随妊娠进展，阴道镜检查会更困难。宫颈增大，其血管也增多，宫颈粘液分泌量及粘度达到高峰，即使检查极为仔细，有时也会有病变被漏诊。

5妊娠期阴道镜检查技巧

除阴道镜检查评估困难外，妊娠期下生殖道的物理改变也使阴道镜检查在技术上产生困难。阴道壁松弛，脱垂于镜头前，影响了对宫颈的观察，阴道拉钩会有助于镜头顺利到达宫颈。妊娠期对宫颈进行充分检查是必要的，也有必要应用大的阴道窥器，以患者的最大耐受为限度。为获得更好的效果，避孕套、乳胶指套都可以套到窥器上以推开阴道壁暴露宫颈。妊娠期粘稠的宫颈粘液会阻挡视野，应用5%醋酸可溶解粘液将其去除。如果粘液不能满意去除，可用棉棒轻柔处理，使宫颈各象限均能检查到。妊娠期组织脆性增大较普遍，检查动作要轻柔，如果血管较多的宫颈上皮受创并流血，检查可留待以后进行。

妊娠16-18周后宫颈柱状上皮外翻很明显，宫颈检查较易进行。这一生理性外翻使得转化区更易暴露而获得满意阴道镜检查。大部分大于20周孕妇宫颈转化区可充分暴露。因此不满意阴道镜检查比非孕妇较少发生。尽管绝大多数妊娠期患者宫颈柱状上皮外翻，有时仍需进一步仪器检查以充分评估宫颈管情况以及完全暴露鳞柱交接部。宫颈视野常很狭窄，特别是在妊娠晚期，可应用圈钳或两根棉棒翻出宫颈上皮。

若癌症不能确切排除，不论何时均应行活检。妊娠期宫颈生理改变使阴道镜检查分级更困难，须做活检以避免对有意义病变的过度评价或评价不足。

尽管绝大多数阴道镜检医生建议阴道镜下活检要在中孕期施行，实际上可在任一孕期操作，活检钳活检时出血是主要顾虑。妊娠期显著宫颈水肿及血管形成可使活检钳活检发生多量出血，但止血并不困难。由于妊娠期出血风险增高，应尽量减少活检操作。如可能，最严重病变区一次活检就应获得组织学诊断。直视下活检的出血及感染风险较低且不增加早产风险。有作者报告对大于例孕期活检未发生与出血相关的并发症，并且可有助于降低孕期宫颈锥切可能。由于浸润性病变的细胞学假阴性率很高，对细胞学结果正常而病变可疑者进行活检仍很重要。已行阴道镜检查及活检用以进一步评价宫颈异常细胞学结果而产前宫颈癌仍未得到确诊者较罕见。

一些作者提倡只有在高质量阴道镜检查为重度病变方可行活检。单纯阴道镜而无活检对宫颈病变严重程度估计存在评估不足的风险。一项回顾性研究中，例孕妇行阴道镜检结合活检，无一例浸润癌漏诊，但14%的阴道镜检为低度病变者组织学证实为CIN3，54%的阴道镜检为正常者其组织学为CINl或CIN2。阴道镜检下活检的组织学诊断已被证实与治疗时外科标本的组织学诊断高度一致，说明活检的可靠性较高，可作为一种诊断方法。妊娠期宫颈的诸如微腺体增生等的改变可能会被错误评价，导致对病变严重程度的组织学过度评价

活检要应用锐利的活检钳，浸有MonselS溶液的棉棒应在手边备好。一只手一取下标本，另一只手立即将浸有MonselS溶液的棉棒加压按在出血部位。棉棒应停留30秒。活检后48小时内患者禁止过多活动。对出血明显者应采用纱布球压迫，24-48小时后取出。通常活检后阴道分泌物会持续几天，预先告知患者这些情况可能会有助于减轻患者的焦虑。妊娠期应避免宫颈管诊刮，因为该操作有胎膜早破、早产和无法控制的出血等潜在风险。妊娠期诊断性宫颈锥形活检限制为具有适应症的小范围的、严格选择的患者。这包括：阴道镜下活检为微小基质浸润；无组织学证实，但连续细胞学检查结果提示浸润癌。

6妊娠期LSIL的处理

轻度细胞学异常孕妇绝大多数要行阴道镜检查。其中许多患者宫颈正常或出现无临床后果的轻微宫颈不典型细胞。阴道镜检查是为了排除宫颈浸润癌。对于宫颈涂片异常的妊娠妇女，阴道镜检查操作者的经验及专业知识对确定其适宜处理是至关重要的。若不能排除浸润癌可能，应该在最具意义的异常部位直接活检。但由于活检结果不是绝对的，严密细胞学及阴道镜检查随访是必需的，其间若有任何病变进展疑点，均要再次行活检或大楔形活检。如果活检证实为HSIL，而阴道镜检查印象与组织学诊断不符，应对宫颈管、阴道和外阴进行细致阴道镜检查。除非产前确定为浸润癌，癌前病变为明确诊断的检查和处理要留到产后进行。

浸润癌极少发生，但可发生于微小的不典型细胞。如果细胞学结果有任何浸润癌疑点，阴道镜检医生与病理学工作者应进行商讨以确定随后的分级结果。如果阴道镜检查结果提示早期浸润可能，应行大范围活检。如果确实怀疑癌症可能，须行楔状活检或宫颈锥切以排除浸润癌并确定浸润深度。

LSIL在妊娠期不会进展，应向LSIL孕妇说明产妇和胎儿均无明显风险。绝大多数LSIL患者产后自然逆转或持续存在，未治疗的LSIL进展至浸润癌的发生率为1%。进展是病变蔓延的过程。病例对照研究和前瞻性流行病学研究提示轻度病变进展至浸润癌要数年时间。这些观察表明LSIL较少在妊娠期发展成癌症。但那些建议该类妇女做阴道镜检查的医生是顾虑宫颈细胞涂片为LSIL或ASCUS存在读片不足的问题而不是担心轻度病变会在妊娠期快速进展至癌症。

妊娠期CIN中仅有0.4%日后会进展为浸浸润癌，远较非妊娠的1.0呖-15.0%低，即使是CINⅡ、Ⅲ级在产后6个月内逆转率也高于非妊娠人群，因此妊娠期CIN有自限性，妊娠期CINI、Ⅱ级的病例，一般于产后6周多可恢复正常。因此，对于CINI、Ⅱ级的孕妇不需特殊处理，只需定期作阴道镜和细胞学检查，LSIL孕妇有希望正常阴道分娩，但产后需做阴道镜检查，待产后6周，组织学检查仍为CIN、1或Ⅱ级，按非妊娠期处理。

7妊娠期HSIL的处理

CIN在妊娠期可发生变化。由于妊娠可能由于激素原因或机体代谢增强，使CIN出现进展。Yost等对例经阴道镜和病理活检证实为CINⅡ和Ⅲ级的孕妇随访，有70%的CINⅡ进展为CINⅢ，25%CINⅡ和30%CINⅢ保持稳定不变，未发现进展为癌的病例。在妊娠期对CIN的诊断必将带来处理的问题，妊娠期是否需要处理和选择冶疗时机十分重要。

所有HSIL孕妇均须做阴道镜检查。HSIL的阴道镜检特征往往很明显，妊娠期醋酸白色上皮密集．边缘易突起并易脱落.HSIL粗糙的镶嵌和点状区域常可以与解剖变异相鉴别，在妊娠期生理改变通常不会产生不典型血管。

所有阴道镜检查特征提示为HSIL的孕妇，若阴道镜检结果不能完全排除浸润癌，应于初诊时在阴道镜下直接活检。若未发现浸润性病变，应在8-12周后所阴道镜和细胞学复查。CIN2或CIN3者可予保守处理直至分娩。若阴道镜检表明病变稳定，则无必要另行活检。患者应在产后8-12周预约复诊以明确诊断和治疗。若妊娠期已行活检明确诊断，可每2个月做一次细胞学涂片和阴道镜以监测病变进展。

产后进行宫颈病变阴道镜检查评定时，治疗应以病变状态为基础。因为产后宫颈病变具有较高逆转率，即使是重度病变也应在产后治疗前进行重新评定。如果产后未发现孕期评定的病变，该患者应每隔6个月进行一次细胞学和阴道镜检查，持续2年方可转为正常的细胞学随访。

8产后随访

妊娠期HSIL的患者应在产后8-12周再做检查评估，该时段是子宫颈恢复到正常生理状态的时间。即使产后宫颈细胞涂片阴性也应做阴道镜评估，包括直接活检。大约11%的产前组织学证实为CIN的患者产后细胞学检查结果正常。产后诊断严重程度极少超过妊娠期诊断。产后宫颈不典型增生具有较高逆转率，许多产后阴道镜检查未发现异常。

妊娠期宫颈细胞学或阴道镜检查证实为低度病变的妇女应在产后约12周时复查，包括复查细胞学、阴道镜检查，必要时活检。如果妊娠期已做活检，只要阴道镜检查病变外观无改变、无病变加重之虞，可考虑不必做活检，只通过细胞学随访追踪。

妊娠后HSIL极少逆转，已发现95%之多的妊娠期CIN3患者在产后仍有病灶存在。产后12周的病变评估包括阴道镜检查结合活检，如有指征，需做宫颈管搔刮。如果产后阴道镜检查满意且结果正常，应每间隔6个月复查一次细胞学和域阴道镜检查，持续2年，此后方可回归常规检查。据估计，妊娠期细胞学异常而阴道镜检查正常妇女有I/3在产后一年内发现CIN。

妊娠期妇女细胞学和阴道镜提示SIL者，应进行严密的随访观察，明确病变严重程度并告知患者，给予患者充分知情权是必要的。