重点文献高龄女性不孕诊治指南下

6高龄女性妇科合并症发生状况及特点

6.1子宫肌瘤

子宫肌瘤是女性生殖器官常见的良性妇科肿瘤,由平滑肌及结缔组织组成。多见于30~50岁妇女,20岁者少见。不同类型及大小的子宫肌瘤对生育力的影响有差异,故对患有子宫肌瘤的高龄女性孕前提供正确的咨询指导,不但可提高高龄女性的生育力,还可降低孕期并发症,保证母婴安全有重要意义。不同类型的子宫肌瘤对生育力的影响有差异,子宫浆膜下肌瘤对生育力的影响很小或可忽略;而子宫黏膜下肌瘤因改变了宫腔形态及内膜环境,对生育有显著的不利影响,妊娠率显著降低,流产率升高,而对产科结局的影响尚无一致意见;子宫肌壁间肌瘤对生育的影响目前尚无统一意见。一项纳入19个观察性研究的Meta分析表明,即使没有引起宫腔形态改变肌壁间肌瘤,也会降低IVF助孕的活产率和临床妊娠率;肌壁间肌瘤对生育的影响主要与肌瘤是否改变宫腔形态及肌瘤大小有关,也有将直径4cm作为是否处理肌壁间肌瘤的界值。对于合并有各类子宫疾病且有生育意愿的高龄女性的孕前指导,建议按照以下步骤进行孕前指导及评估。

6.2高龄女性合并瘢痕子宫再次妊娠风险评估

瘢痕子宫是指女性在进行剖宫产术、子宫肌瘤剔除术、子宫破裂修复术、子宫成形术等手术后存在手术瘢痕的子宫或其他原因导致瘢痕形成,其中以剖宫产后瘢痕子宫占绝大多数。根据我国原计划生育政策,大多数妇女只能生育一胎,但因对剖宫产认识不足,盲目选择剖宫产者不在少数,导致既往剖宫产率一直居高不下。现因生育政策改变,许多有剖宫产史的妇女选择生育二孩。因而,在政策实施后,前次剖宫产后再生育的高龄女性较多,所以瘢痕子宫再次妊娠前的评估及处理非常重要。

瘢痕子宫对再次妊娠的影响包括:生育能力低下、异位妊娠(包括瘢痕子宫切口妊娠)、死产、早产、流产、胎盘异常及子宫破裂等。尽管总体发病率不高,但这些并发症可以导致母婴不良预后,甚至母婴死亡。

再妊娠时间建议如下。①剖宫产手术后瘢痕子宫:因剖宫产术中子宫全层均有损伤,目前对于前次剖宫产后至少相隔多久再次妊娠能将孕妇母婴风险降到最低尚没有完全统一的意见。建议剖宫产术后间隔时间最好2年,一般认为本次受孕距上次剖宫产时间6个月,不宜妊娠;18~24个月,则需严密监测下受孕。②子宫肌瘤剔除术后瘢痕子宫:需详细了解子宫肌瘤手术的术式及瘢痕位置。子宫肌瘤剔除术若术中进入子宫腔者应避孕2年;浆膜下子宫肌瘤剔除术后6个月可以妊娠;人工流产术中子宫穿孔者则应避孕半年后妊娠。③子宫憩室:也叫子宫切口憩室,亦为剖宫产后并发症之一,是子宫切口在愈合过程中出现的与宫腔相通的一个凹陷,该凹陷下端瘢痕由于活瓣作用常阻碍经血的引流,导致经血积聚于此,还可导致不孕、子宫憩室内妊娠、前置胎盘、子宫收缩乏力大出血、孕晚期子宫破裂等风险增加。女性35岁之后卵巢储备功能逐渐下降,子宫切口憩室患者持续的异常阴道流血改变了宫颈的正常黏液性状,不利于精子通过,同时增加了局部炎症反应,干扰受精卵的着床,进一步降低妊娠率,导致不孕。宫腔镜检查被认为是诊断的金标准,可以直视憩室同时也能治疗憩室。手术治疗方法包括:①宫腔镜手术②经阴道手术

6.3子宫内膜息肉

子宫内膜息肉是一种良性病变,是子宫局部内膜增生,包括内膜腺体、间质和血管。子宫内膜息肉与不孕相关,对于有内膜息肉的高龄女性生育前明确诊断并予以合理治疗,对提高生育力有临床意义。多个研究报道,子宫内膜息肉切除术能提高患者的自然妊娠率以及改善ART助孕的妊娠结局。在不明原因不孕患者中内膜息肉的发生率高达15.6%~32%,故子宫内膜息肉与不孕相关,对妊娠有不利影响。故建议对高龄女性患者在内膜息肉摘除术后1次月经来潮后即可开始应用促排卵药物,计划妊娠,不需等待。

6.4宫颈上皮内瘤变(CIN)

CIN是一组与宫颈浸润癌密切相关的癌前病变统称,包括宫颈不典型增生和宫颈原位癌,反映了宫颈癌发生中连续的过程,常发生于25~35岁妇女。高危人乳头状瘤病毒(HPV)感染是CIN/宫颈癌发生的主要因素。妊娠期由于高雌激素水平状态对宫颈影响较大,可见宫颈体积增大、柱状上皮增生,暴露在阴道酸性环境,鳞状上皮化生发生增多,这是宫颈癌前病变和浸润癌发生的潜在病因。所以孕前,特别是高龄女性需对宫颈病变进行诊断,

6.4.1低级别上皮内病变(LSIL)

主要为CIN1级(CINI),以及CINIIp16阴性者,约60%LSIL可自然消退。若细胞学检查为LSIL及以下,建议每12个月检测HPVDNA或每6~12月复查宫颈细胞学,无异常可继续备孕。若阴道镜检查不充分或ECC阳性者建议予以子宫颈诊断性锥形切除术。

6.4.2HSIL的处理

包括CINIII及CINIIp16阳性者。阴道镜检查充分的高级别上皮内病变可行物理治疗或子宫颈锥形切除术,治疗后4~6个月复查,无异常可妊娠;阴道镜检查不充分的高级别上皮内

病变通常采用子宫颈锥形切除术,包括子宫颈环形电切术(LEEP)和冷刀锥形切除术。治疗后3个月复查宫颈细胞学、HPV及阴道镜检查,无异常可妊娠。

6.4.3HPV感染

依据不同型别HPV与癌发生危险性高低分为低危型、高危型。HPV感染本身不会导致女性妊娠困难,但一些HPV所致的癌前病变的治疗(LEEP手术等)可能会使女性受孕率下降。因此对于感染了HPV的高龄女性,如果没有癌变,可先行考虑妊娠并随访HPV及液基细胞学检查(TCT)。HPV感染并不影响胎儿正常发育,所以HPV阳性可以妊娠,但合并尖锐湿疣感染的HPV阳性,不建议妊娠。

6.5高龄女性合并卵巢肿瘤

卵巢肿瘤是女性生殖器常见肿瘤之一,包括:良性肿瘤、恶性肿瘤、交界性卵巢肿瘤、其他(生理性囊肿、卵巢冠囊肿等)。卵巢恶性肿瘤是死亡率较高的肿瘤之一,虽然近年来无论在卵巢恶性肿瘤的基础研究还是临床诊治方面均取得了很大的进展,但5年生存率仍提高不明显。卵巢肿瘤自身发展及其治疗过程中,如果损伤下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴或子宫,就会使女性生育功能受到影响。损伤如果出现在青春期前,可能会导致原发性闭经;出现在青春期或之后,可能会导致继发性闭经。如果损伤造成卵巢内卵泡数量减少或耗竭,则会导致卵巢功能不全甚至卵巢早衰;如果损伤造成子宫内膜功能受损,则会导致妊娠并发症(如流产、早产等)。但值得注意的是,治疗后出现闭经并不意味着绝对不能生育,而月经规律、激素水平正常也并不意味卵巢没有受损伤,治疗可能已经造成卵泡丢失,女性将来生育期会缩短,绝经期也会提前。卵巢子宫内膜异位囊肿是一类比较特殊的疾病,不是肿瘤,但对于生殖能力的影响却不亚于肿瘤,常通过影响局部微环境包括炎性侵润、粘连等来影响卵母细胞质量、排卵、输卵管蠕动、胚胎着床等过程进而降低生殖能力。

既往患有卵巢肿瘤的高龄女性:大部分临床肿瘤为非激素依赖性,妊娠一般不会引起肿瘤复发。高龄且有卵巢手术史,且卵巢功能减退,孕前应告知妊娠率低、孕期流产率及胎儿畸形发生率增加。

既往合并有卵巢子宫内膜异位囊肿高龄女性:卵巢子宫内膜异位囊肿能破坏正常卵巢组织功能,致卵巢功能减退,并且引起盆腔粘连、输卵管蠕动异常、囊肿释放的炎性因子影响卵子质量及子宫内膜容受性异常等引起不孕。合并卵巢良性肿瘤的妇女最好在孕前进行评估,根据卵巢肿瘤的性质和大小,决定是否先接受手术,生育期妇女卵巢肿瘤直径5cm者,目前主张随访。卵巢肿瘤在孕期蒂扭转几率增加;较大的瘤体在子宫下段位置,可能引起难产;随着妇女的年龄增加,妊娠合并卵巢肿瘤患者,其恶性几率也逐渐增高,孕期肿瘤指标改变,临床不易于监测;妊娠虽然不会加快卵巢恶性肿瘤的发展,但是会耽误及时救治。

卵巢恶性肿瘤,需结合患者的年龄及生育要求、各项检查仔细评估肿瘤的性质、期别,与患者及家属充分沟通。如需化疗,需告知化疗对卵巢的损伤是不可逆的,联合化疗后各类卵泡数目都明显减少,卵巢间质纤维化、坏死;卵泡的颗粒层次明显减少,细胞退行性变化,体积减少。

7高龄助孕策略

由于高龄女性生育存在诸多问题,因此高龄女性的生育策略就应该针对上述各点进行处理。年龄35岁且连续6个月或更短时间尝试妊娠失败者,建议进行积极评估和治疗;特别是年龄40岁的患者,应立即进行积极评估和治疗。一项纳入对夫妇的随机对照研究,其中女性年龄38~42岁,随机分为CC/宫腔内人工授精(IUI)组(n=51),FSH/IUI组(n=52)和立即IVF治疗组(n=51),旨在确定接近丧失生育潜能的不明原因不育女性的最佳治疗方案。结果显示经过2个周期的治疗,IVF治疗组有更高的临床妊娠率和活产率,IVF治疗组平均妊娠时间为8.7个月,比IUI转IVF治疗组平均快3.5个月。

7.1促排卵方案的应用

高龄女性存在不孕的情况,可能卵巢功能正常或卵巢功能低下。对于卵巢功能正常者,可以首先选择常规控制性超促排卵(COH)方案:

7.1.1促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)长方案

此方案是前一月经周期的黄体期给予GnRHa进行垂体降调节,当垂体完全脱敏后减少GnRHa的剂量,同时给予Gn,刺激多卵泡发育,应用GnRHa有效地抑制内源性LH分泌,但同时也抑制了内源性FSH的产生。在过去的20年中长方案是IVF治疗中最常用的方案,但研究显示长方案的降调节对卵巢低反应(POR)患者出现垂体过度抑制,导致Gn启动剂量增加、卵巢反应性下降,因此对POR患者和具有POR危险因素的患者是否适用受到质疑。

7.1.2GnRHa短方案

虽然理论上短方案更有效地提高了早卵泡期的募集作用,减少了对垂体的过度抑制,但是大量资料显示其临床结局并不优于与长方案和拮抗剂方案。

7.1.3促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-A或GnRHant)方案

7.1.4微刺激方案

7.1.5自然周期

7.1.6改良自然周期

7.1.7黄体期促排卵

7.1.8全部胚胎冻存

7.2加强助孕过程遗传学筛查

7.2.1加强PGS

7.2.2加强产前诊断

7.3卵巢功能衰竭女性的供卵策略

作者：中国医师协会生殖医学专业委员会

文献出处:《中华生殖与避孕杂志》年2月第37卷第2期

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