二甲双胍在妊娠期高血压疾病中的研究现状和

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作者：张阳1杨慧2杨柳1邹丽1

单位：1华中科技大学同医院妇产科，武汉；2湖北省宜昌市夷陵医

院产科

通信作者：邹丽，Email：xiehezouli

hust.edu.cn

选自：中华妇产科杂志年8月第55卷第8期

妊娠期高血压疾病（hypertensivedisordersofpregnancy，HDP）是妊娠与血压升高并存的一组疾病，发生率为5.2%~8.2%，是孕产妇和围产儿病死率升高的主要原因［1］。HDP的病因和发病机制复杂，至今尚未完全阐明，目前，临床上多采用降压、解痉等对症治疗和小剂量阿司匹林预防，因而，探索更多可能的防治方法是亟待解决的问题。二甲双胍是2型糖尿病患者降糖治疗的一线药物，已发现其具有抗炎、抗肿瘤、心血管保护等多种非降糖作用［2］。在妇产科领域中，二甲双胍主要应用于妊娠期糖尿病（gestationaldiabetesmellitus，GDM）和多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）患者的治疗。最近，多项临床及基础研究观察到二甲双胍在HDP的预防和治疗中发挥了一定的作用，但是二甲双胍能否突破目前HDP的治疗瓶颈尚不可知。本文主要介绍二甲双胍在防治HDP中可能的作用机制及临床研究现状，并展望其未来的研究前景。一、二甲双胍在防治HDP中可能的作用机制1.抗炎和抗氧化应激作用：研究表明，二甲双胍可在基因水平降低脂多糖诱导的单核细胞中白细胞介素（interleukin，IL）1β、肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor?α，TNF?α）等多种炎性介质的表达［3］。二甲双胍还可剂量依赖性激活内皮细胞中腺苷酸活化蛋白激酶（adenosinemonophosphate?activatedproteinkinase，AMPK），减少核因子κB抑制因子（IκB）的磷酸化和降解，从而抑制核因子κB（nuclearfactor?κB，NF?κB）的激活，抑制多种炎症因子引发的炎症反应和细胞聚集［4］。除此之外，二甲双胍还可在转录水平稳定氧化应激相关基因的表达，并抑制TNF?α和IL?6等促炎基因的表达和分泌［5］。由此可见，二甲双胍具有显著的抗炎和抗氧化应激作用。子痫前期患者胎盘局部和全身都存在炎症免疫过度激活现象。与正常妊娠相比，子痫前期患者血清和胎盘组织中促炎因子水平明显升高，抗炎因子水平显著降低，胎盘组织中NF?κB通路等多种炎症通路被显著激活，且胎盘和母亲血管内皮细胞中的氧化应激也加剧子痫前期的发生发展［6］。活性氧能诱导NO发生硝化应激，迅速生成大量过氧亚硝基阴离子（peroxynitrite，ONOO-），诱导蛋白质硝基化和细胞损伤级联反应。最新的研究发现，二甲双胍可抑制脂多糖诱导的子痫前期模型大鼠胎盘中NF?κB通路的激活，减少TNF?α、IL?6等炎症因子的释放，同时增加超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）含量并减少ONOO-的生成，从而抑制胎盘组织中的氧化应激和硝化应激，最终缓解子痫前期模型大鼠的高血压和蛋白尿、改善胎鼠生长受限、降低死胎发生率，提示，二甲双胍可能通过抗炎和抑制氧化应激对HDP起到一定的治疗作用［7］。2.血管内皮保护作用：二甲双胍是目前唯一被美国临床内分泌医师学会指南推荐的，有心血管获益证据的降糖药物［8］。除上述的抑制炎症损伤和氧化应激的作用之外，二甲双胍还可通过增加血管内皮保护因子、减少抗血管活性物质、抑制内皮细胞衰老和凋亡以及改善血管通透性等多种机制发挥显著的改善血流动力学作用和血管内皮保护作用［2］。子痫前期孕妇的胎盘缺血缺氧，释放多种抗血管活性物质进入母亲血液循环，导致全身小血管痉挛，内皮细胞受损，继而引起全身多器官系统症状。血管内皮细胞损伤是子痫前期发生的中心环节［9］。如能改善血管内皮功能障碍，就有可能改善子痫前期患者的多器官损伤。可溶性Fms样酪氨酸激酶受体1（solubleFms?liketyrosinekinase?1，sFlt?1）和可溶性内皮糖蛋白（solubleendoglin，sENG）是子痫前期发生、发展中经典的抗血管活性物质［10］。sFlt?1是血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）受体的剪接变异体，可抑制血液系统中VEGF和胎盘生长因子信号通路，导致胎盘血管生成障碍，且sFlt?1的表达水平与子痫前期病情的严重程度呈正相关。sENG可以抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）信号通路，特异性抑制NO介导的促血管舒张和促血管通透作用。Brownfoot等［11］发现，体外模型（原代脐静脉内皮细胞、原代绒毛滋养细胞和子痫前期胎盘绒毛外植体）中，二甲双胍可通过抑制线粒体电子转运链而减少sFlt?1和sENG的分泌；子痫前期胎盘绒毛外植体的培养上清液可抑制缓激肽诱导的血管舒张，而二甲双胍可以逆转这一反应；网膜血管外植体血管新生实验也表明，二甲双胍可以降低sFlt?1对血管生成的抑制作用。Wang等［12］发现，二甲双胍可使子痫前期孕鼠胎盘组织的VEGF水平升高，显著改善子痫前期孕鼠的胎盘血管网络的形成及其胎鼠的血管生成，缓解子痫前期孕鼠的高血压和蛋白尿，增加胎盘和胎鼠重量。NO和硫化氢（H2S）是经典的血管内皮保护因子，妊娠期NO和H2S缺乏在胎儿生长受限和HDP的发生、发展中起重要作用［13?14］。研究表明，二甲双胍可通过多种机制提高eNOS活性，增加NO的生成和生物利用度［15］。同样，二甲双胍也能提高组织内H2S的浓度，H2S既能激活eNOS增加NO的生成，又能使钾离子通道硫酸化并充当内皮衍生超极化因子（EDHF），从而发挥血管保护作用［16］。综上，二甲双胍既能减少sFlt?1和sENG等抗血管活性物质的产生，又能促进VEGF、NO和H2S等血管内皮保护因子的生成，从而改善血管内皮的功能障碍，可能在HDP的治疗中发挥一定的作用。3.滋养细胞保护作用：子痫前期绒毛外滋养细胞受损，子宫螺旋动脉重铸不足，导致胎盘缺血缺氧，释放多种胎盘因子进入母体血液循环，从而导致母体全身多器官系统症状。因此，胎盘发育不良是子痫前期发生的关键，如能保护滋养细胞并提高其对子宫蜕膜的侵袭能力，改善胎盘发育，可从根本上防治子痫前期。Wang等［17］发现，绒毛膜滋养层细胞系HTR?8/SVneo细胞中人补体C1q球状头部受体（receptorfortheglobularheadofhumanC1q，gC1qR）基因表达的增加可诱导细胞凋亡和线粒体功能异常，而二甲双胍可以稳定线粒体的功能，保护滋养细胞，促进其存活。Suzuki等［18］发现，二甲双胍能够抑制滋养细胞中毒胡萝卜素（thapsigargin）诱导的内质网应激，还能提高胎盘生长因子的水平以促进胎盘的发育。胰岛素抵抗孕妇孕早期高水平的胰岛素对滋养细胞有直接的毒性作用，导致DNA损伤和细胞凋亡，而二甲双胍可减少原代滋养细胞凋亡和DNA损伤，促进细胞存活［19］。基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）能够溶解细胞外基质，增强滋养细胞的侵袭能力，其中MMP?2和MMP?9的作用尤为突出［20］。二甲双胍能够使高脂饮食诱导的子痫前期小鼠胎盘组织中MMP?2的含量增高，改善胎盘发育［12］。然而，目前有关二甲双胍在滋养细胞中的研究报道较少，结果之间也存在一定的矛盾。Han等［21］发现，二甲双胍在一定程度上可以减轻高糖引起的滋养细胞炎症损伤，但不能改善高糖环境对血管生成或迁移能力的抑制。Correia?Branco等［22］发现，二甲双胍可抑制HTR?8/SVneo细胞的增殖和迁移能力。因此，二甲双胍对滋养细胞的保护作用仍需进一步研究。二、二甲双胍对HDP的防治作用1.二甲双胍可降低GDM孕妇HDP的发生率：Balani等［23］的病例对照研究比较了例接受二甲双胍治疗与例接受胰岛素治疗的GDM孕妇的母儿结局，发现二甲双胍组中子痫前期的发生率较低（分别为2%、9%），但差异无统计学意义；若将其中13例需额外补充胰岛素的患者纳入二甲双胍组，则二甲双胍组子痫前期的发生率显著降低；两组的妊娠期高血压发生率相似。1项比较二甲双胍与胰岛素对GDM孕妇母儿结局影响的荟萃分析发现，与胰岛素组相比，二甲双胍组孕妇HDP的发生率降低了48%，但两组的子痫前期发生率未观察到明显差异［24］。Butalia等［25］也发现，二甲双胍在降低GDM孕妇妊娠期高血压发生率以及孕期体重方面明显优于胰岛素。2.二甲双胍可降低肥胖孕妇HDP的发生率：体质指数（bodymassindex，BMI）较高的孕妇发生HDP的风险增加，在英国的1项前瞻性随机双盲试验中，以BMI35kg/㎡的肥胖非GDM孕妇作为观察对象，比较二甲双胍组（例）与安慰剂组（例）的母儿结局，二甲双胍组孕妇在妊娠12~18周之间以1g/d的剂量开始治疗，然后以0.5g/周的剂量增加至3g/d的最大剂量，结果显示，二甲双胍组孕妇子痫前期发生率显著降低，其孕期体重增加也明显减少［26］。另有研究对BMI30kg/㎡且糖耐量正常的孕妇从妊娠12~16周至分娩给予二甲双胍（起始剂量为0.5g/d，最大不超过2.5g/d），结果发现，二甲双胍组和安慰剂组的妊娠期高血压和子痫前期的发生率比较均无明显差异，但可观察到二甲双胍组子痫前期相关的某些炎症标志物水平显著降低［27?28］。进一步分析发现，以上两项临床试验结果的差异可能是受到研究对象的依从性以及给药剂量的影响，前者研究对象BMI更高，受试者的依从性更好，且给药的起始剂量和最大剂量都较大，随机试验中依从性较差和给药剂量不足可能是导致阴性结果的原因之一。3.其他：PCOS患者孕期HDP的发生率更高。DeLeo等［29］进行了1项前瞻性临床试验，对伴有高胰岛素血症的PCOS患者整个孕期都给予二甲双胍治疗，结果发现，与例未接受任何治疗的正常孕妇相比，接受二甲双胍治疗的PCOS患者妊娠期高血压和子痫前期的发生风险显著降低，其他妊娠并发症如流产、早产、GDM等的发生风险也显著降低。但是，另有研究显示，二甲双胍可降低PCOS孕妇孕晚期流产和早产的风险，但对HDP和GDM的发生率无显著影响［30］。Nascimento等［31］对妊娠期服用二甲双胍对子痫前期的影响进行荟萃分析，发现二甲双胍可降低肥胖孕妇子痫前期的发生风险，但对妊娠期高血压的发生无显著影响；对PCOS孕妇的非随机对照试验发现，二甲双胍可降低63%的妊娠期高血压风险，但在随机对照试验中子痫前期和妊娠期高血压的发生率无明显改变。三、二甲双胍的安全性二甲双胍应从小剂量起始，逐渐加量。初始用量为0.5g/d，可增至最大剂量2.5~3.0g/d。二甲双胍常见的副作用是腹部不适、腹泻、恶心、呕吐等，可通过随餐服药以及逐渐增加用药剂量来避免胃肠道副反应，乳酸酸中毒极为罕见。肾功能不良患者禁用二甲双胍，孕妇使用前需确保肾功能良好，服药期间也应定期检查肾功能［32］。二甲双胍可自由穿过胎盘屏障，也可经母乳进入新生儿体内。印度的1项GDM孕妇的5年回顾性研究表明，孕早期开始服用二甲双胍对母婴均无明显不良影响［33］。1项荟萃分析显示，PCOS患者妊娠期使用二甲双胍可减少产科并发症如流产、早产等的发生率，且无重大胎儿畸形风险和其他严重的副作用［34］。长期随访研究发现，孕期接受二甲双胍孕妇的子代BMI和局部皮下脂肪较未接受组高，发生超重或肥胖的风险更大［35?36］。然而，这一结局是由二甲双胍药物本身对子代的作用，还是因为二甲双胍组中部分孕妇减少能量摄入导致胎儿相对营养不足而影响子代的代谢状态尚待进一步研究。目前多数研究认为，孕期使用二甲双胍不会对母儿产生严重不良影响，也未影响子代的远期生长发育。美国妇产科医师协会（AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists，ACOG）实践公告NO.表明，二甲双胍可以合理地用于妊娠，但二甲双胍对子代的长期影响仍需进一步研究［32］。四、前景展望二甲双胍作为旧药新用的代表，当前的临床证据表明，二甲双胍可以降低HDP的发生率，对妊娠期高血压及子痫前期具有较好的预防作用，其作用机制可能是因为二甲双胍自身的降糖降脂、控制体重以及改善胰岛素抵抗的作用，有效降低了HDP相关的高危因素。近年来不断发现，二甲双胍的滋养细胞保护作用，可能从根本上预防HDP的发生、发展。此外，二甲双胍良好的血管内皮保护作用及其显著的抗炎和抗氧化应激作用，共同促进胎盘血管网络的形成，减轻全身系统性炎症反应，改善母儿多器官系统受损，在HDP的治疗上也可能发挥一定的作用。尽管如此，目前有关二甲双胍防治HDP的研究相对较少，且质量参差不齐，研究的异质性较大，导致得出的结论证据强度不够有力，在临床将二甲双胍用于预防和治疗HDP，仍需不断深入研究和探索。增加研究例数，进一步完善研究条件是其中关键的解决之道。当前的基础研究设计中，二甲双胍的给药浓度参差不齐，因而会出现保护和损伤滋养细胞的矛盾现象。《中国2型糖尿病防治指南（年版）》推荐二甲双胍用量为0.5~2.0g/d，非孕患者体内通过肝脏代谢后的血浆浓度范围是10~40μmol/L，而基于孕期母体药物吸收、代谢与转运的特殊性，其血浆浓度范围可能有所改变；二甲双胍可自由通过胎盘，胎盘内药物浓度可达到母体浓度的一半，也可超过母体浓度［37?39］。因此，探究孕期母体二甲双胍代谢转运后的血浆及胎盘浓度范围是未来的首要研究任务，从而指导后续实验合理设置药物浓度，摸索发挥母儿保护作用的最佳浓度，最终指导临床用药。同时，基于子痫前期多因素、多机制、多通路致病的特点，未来仍需在多种不同类型的子痫前期动物模型中验证二甲双胍对HDP的防治作用，有助于进一步明确二甲双胍可能适用的子痫前期亚分类和亚分型［40］。临床研究中，当前ACOG实践公告NO.仍不推荐在临床试验之外将二甲双胍用于预防HDP［41］。这是由于过去多数临床研究将二甲双胍对HDP的防治效果作为次要结果。因此，未来仍需更多旨在探究子痫前期发病率降低作为主要终点的研究来评估二甲双胍的确切疗效。目前，Cluver等［42］正在进行1项二甲双胍治疗子痫前期效果的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，拟招募例妊娠26周~31周+6诊断为子痫前期的孕妇，分别给予二甲双胍或安慰剂治疗，随访其分娩时间等母儿结局，并检测母亲血清sFlt?1和sENG等生物标志物的水平，综合评估二甲双胍对子痫前期的治疗作用。以上临床试验的结果无疑对未来的相关研究具有重要的指导意义。目前，多数临床试验报道的仍是二甲双胍对HDP的预防作用，未来仍需更多更大型的前瞻性临床研究验证二甲双胍治疗HDP的效果，并同时检测血清、胎盘、脐带等临床标本中关键分子指标的变化，以基础实验结合临床数据，将更有助于阐明二甲双胍与HDP的关系。总而言之，二甲双胍在预防和治疗HDP上具有良好潜能，但仍存在诸多未知，期待未来更多的相关研究结果得以报道，将二甲双胍从临床试验推向临床应用。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突参考文献：略本文编辑：张楠预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇